HER2蛋白表达与乳腺癌转移和预后关系的研究

【摘要】  目的：探讨HER2基因表达与乳腺癌转移和预后的关系。方法：应用免疫组织化学方法，检测110例乳腺癌组织中HER2蛋白表达，结合随访资料分析。结果：在乳腺癌组织中，HER2蛋白阳性表达率为54.54%（60/110）。HER2蛋白阳性表达的乳腺癌转移率高（P<0.01），分化程度差和患者大于5年生存率低（P<0.01）。结论：HER2蛋白表达与乳腺癌转移和患者生存期密切相关，检测HER2蛋白表达可作为判断乳腺癌预后的指标。

【关键词】  乳腺癌；原癌基因:HER2/neu；肿瘤转移；免疫组织化学法; 基因扩增

    [Abstract]   Objective：To investigate the correlation of HER2 expression with potential metastasis and  prognosis of breast carcinoma. Methods：Immunohistochemistry was used to detect HER2 expression in 110 cases of  breast carcinoma. Results： The positive expression rate of HER2 was 54.54％（60/110）. Breast carcinoma patients with positive expression of HER2 had higher metastatic rate （P<0.01） and  poorer survival rate in 5 years （P<0.01）. Conclusion：The data showed the expression of HER2 was closely related to the potential of metastasis and survival rate in breast carcinoma. HER2 might be a prognostic indicators in breast carcinoma.

    [Key words]  Breast carcinoma; Proto-oncogene:HER2/neu; Neoplasm metastasis; Immunohistochemistry;  Gene amplification

    我们采用免疫组织化学方法对乳腺癌组织中进行人表皮生长因子受体-2(HER2/neu)癌基因蛋白检测，并结合临床随访资料分析，探讨其表达与乳腺癌侵袭转移和患者预后关系，旨在为判断乳腺癌生物学行为和评估患者预后提供参考指标。

    1   材料与方法

    1.1   一般资料   我院1996年5月～2005年12月期间收治的经手术根治切除110例乳腺癌组织标本。患者均为女性，年龄28～76岁，平均49±7.25岁。全部病例术前未经化疗或放疗。有完整随访资料，随访截至2006年12月，生存期的从手术日期到随访截止日期,或由于复发转移而死亡日期为止,截尾值为0。随访时间为12～104个月，中位随访时间64.5个月。根据WHO1998年临床分期标准：Ⅰ期28例，Ⅱ期42例，Ⅲ期40例。110例乳腺癌中转移复发45例,其中局部复发9例,胃转移2例,肺转移8例,颅内转移3例,脊柱转移10例,股骨转移8例,腹部转移5例;无转移复发65例。有淋巴转移82例，无淋巴转移28例。乳腺癌110例清扫淋巴结1859个，平均16.9个/例，淋巴结阳性总数502个，阳性率为27％。淋巴结转移在1~3个者35例，＞3个者47例。病理分型和组织分级：按WHO 1998年分类标准进行分型：浸润性导管癌83例，浸润性小叶癌4例，髓样癌9例，黏液腺癌8例，乳头状癌3例，小管癌1例，湿疹样癌1例，鳞状细胞癌1例。组织学分级：Ⅰ级28例，Ⅱ级52例，Ⅲ级30例。

    1.2   检测方法和仪器

    1.2.1   HER2检测方法   主要有两类，一是以免疫组织化学法（IHC）测定HER2蛋白，IHC的试药盒有多种，其中Hercep Test(多克隆抗体)和Pathway(CB11单抗)均经美国FDA批准，CTA为CB11和4D5单抗；二是HER2基因扩增测定，FISH法已经FDA批准。

    1.2.2   结果判断   HER2阳性ICH+++（浸润性癌细胞成均匀而强的膜染色＞30％）(图1)，或FISH＞6个HER2基因拷贝和（或）FISH比HER2基因讯号/染色体17讯号＞2.2。HER2阴性指ICH 0或+(图2)，FISH＜4个HER2基因拷贝和（或）FISH比＜1.8。

    1.3   统计学方法   数据经χ2检验分析，HER2蛋白表达与临床病理参数间及雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)蛋白表达的关系用非参数统计中Spearman等级相关进行分析。

    2   结      果

    2.1   HER2表达与临床病理指标及ER和PR蛋白表达关系   HER2阳性表达60例（54.54％）。HER2蛋白表达水平分别与乳腺癌组织学分级、临床分期、淋巴结转移及ER和PR蛋白表达呈显著相关性（见表1），而与肿瘤组织学类型无关。

    2.2   HER2表达与肿瘤复发转移的关系   乳腺癌110例中转移复发者45例（40.91%），其中60例HER2阳性的乳腺癌中出现局部复发和远处转移者32例(53.33％)，而50例HER2阴性表达的乳腺癌发生局部复发和远处转移13例（26.00％），前者明显高于后者（χ2=7.33，P<0.05）。HER2蛋白表达水平与ER及PR达呈负相关（rs=-0.757，P<0.01，rs=0.608，P<0.01），而ER及PR阳性表达的乳腺癌出现局部复发和远处转移者分别为15例（25.00%）和13例（23.21%）（见表2）。提示ER和PR阳性乳腺癌患者预后较好，HER2阳性表达的乳腺癌患者易发生复发和转移。        

    2.3   HER2蛋白表达与乳腺癌预后的关系   本组110例乳腺癌中死亡15例，生存95例（86.36%），无瘤生存率51例（46.36%）。HER2 0/+表达50例乳腺癌患者的平均生存时间为92.18±39.02个月，是+++表达60例乳腺癌患者平均生存时间（54.80±22.92个月）的1.7倍，5年生存48例（96.00%）也显著高于阳性表达病例29例（48.33%），两者比较差异有统计学意义（P<0.01）。

    3   讨      论

    乳腺癌患者预后与雌激素受体，C-erbB-2的相关性，项友群等[1]已有报道。而HER2表达与乳腺癌患者预后密切相关,是乳腺癌预后的一个新的评价指标[1~3]。Slamon等在1987年通过人乳腺癌的研究，首先报道了原癌基因HER2的扩增，并提示其与肿瘤易复发和预后较差有关。后来研究又发现，这类肿瘤往往体积较大，患者腋淋巴结常呈阳性，并提示对CMF方案和TAM方案耐药，应考虑使用含蒽环类或紫杉醇类药的联合方案化疗[4～6]。编码HER2蛋白的原癌基因HER2/neu位于染色体17q21，编码分子量为185 kD的具有细胞内酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白P185。HER-2的过度表达能引起HER-2同二聚体的激活而无需配体的结合，从而引起不受控制的细胞生长和癌基因的转化。同时高度激活的信号可以持续通过HER-2信号传导网进行传导，导致细胞周期蛋白D、细胞周期蛋白依赖激酶复合物活性增加，细胞周期紊乱，逃避细胞凋亡，并引起HER-2依赖的乳腺癌细胞的化疗耐受性[7~10]。已研究证实，HER2与多种肿瘤预后有关[11,12]。本研究结果显示，乳腺癌组织阳性表达率54.54%。临床分期高的、分化差的肿瘤及淋巴结转移的乳腺癌HER2阳性表达率显著高于临床分期低的、分化好的及淋巴结转移阴性的乳腺癌患者。HER2蛋白表达与乳腺癌临床分期、组织学分级、淋巴结转移均有显著相关性。说明HER2阳性表达组的病例，肿瘤细胞侵袭力强，容易发生转移，恶性度高。故HER2蛋白表达有可能成为预测乳腺癌复发和转移的分子标志物。

【】
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