局部晚期非小细胞肺癌行三维适形放疗加NP方案同期化疗

               作者：赵洪瑜，施健，王燕，仇晓军，马剑波，汤乐民，周晓曦，朱一真，周士忠，季斌

【摘要】  目的：评价三维适形放射(3D-CRT)加同期化疗（NP方案）治疗局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效和并发症。方法：12例患者作为观察组：诱导化疗： 长春瑞滨（NVB）25 mg/m2加入生理盐水(NS)100 ml，快速静脉滴注，d1，d5；顺铂（DDP）80 mg/m2，静脉滴注。28天1周期，连续2周期。同期化疗：放疗开始后：NVB 25 mg/m2加NS 100 ml静脉滴注；DDP 25 mg/m2加NS 500 ml静脉滴注，于放疗的间隙每周给药一次，给药2周，休息2周，直至放疗结束。放射治疗：常规放疗于第2周期诱导化疗结束后开始。每次2 Gy，每周5次，TD 40 Gy/4周。结束后，予以3D-CRT局部加量。每次2 Gy，每周5次，TD 30~34 Gy/3~3.5周。14例患者作为对照组：诱导化疗及常规放射治疗同治疗组。结束后予以常规放射治疗缩野至原发灶及转移的淋巴结，追加26~30 Gy/2.6~3周。序惯化疗：放疗结束后即予以2~4周期的NP方案，剂量及给药方法同诱导化疗，28天为1个给药周期。结果：观察组1、2年观察期末生存率为92%和61%，而对照组为57%和14%，log-rank检验P＜0.05。两组患者均未发生严重放化疗毒副反应。结论：3D-CRT加NP方案同期化疗治疗局部晚期NSCLC可以提高肿瘤的局部控制率，提高疗效。

【关键词】  非小细胞肺癌；三维适形放射治疗；化学治疗

    A looking-forward study with three-dimensional conformal radiotherapy plus NP scheme

    [Abstract]   Objective: To evaluate the results and complications of 3D conformal radiotherapy  combined with the chemotherapy for local advanced none small cell lung cancer (NCSLC). Method: Twelve patients in the study group were received induction chemotherapy 2 cycles navelbine ( 25 mg/m2 d1、d5 ) and cisplatin ( 80 mg/m2 d1 or 25 mg/m2 d1-3 ) followed by conventional radiotherapy (2 Gy/f, 5 f/w, totally ４0 Gy), then by three-dimensional conformal radiotherapy boosted to TD 30 to 34 Gy in conventional fractionation completed in 3 to 3.5 weeks. Patients were received chemotherapy navelbine (25 mg/m2 d1、d8 ) and cisplatin (25 mg/m2 d1、d8 ) for every 28 days in radiotherapy interval (Saturday or Sunday). Fourteen patients in control group were received induction chemotherapy and conventional radiotherapy which were the same as in study group, then followed by conventional radiotherapy with shrinkage fields covering the primary tumor and metastatic lymph node region had boost to 26~30 Gy in 2.6 to 3 weeks. The patients hadn't received any chemotherapy while radiotherapy , but two to four courses sequential chemotherapy of NP scheme were performed after radiotherapy which were the same doses and medication as induction chemotherapy. Results: The 1-year survival in study group were 92% and 2-year were 61% and 57% and 14% respectively in control group respectively (log-rank analysis P＜0.05). All patients had tolerated the toxic and side effects and completed treatment plan in two groups. Conclusions: 3D-CRT plus NP scheme synchronization chemotherapy for NCSCLC has improved the local control rate and improve the survival period. It is worth to generalization.

    [Key words]   None small cell lung cancer； Three-dimensional conformal radiotherapy； Chemotherapy

    局部晚期非小细胞肺癌（none small cells lung carcinoma , NSCLC）单一治疗生存率低，2年生存率仅为10%[1]。近来多主张化疗、放疗综合治疗，以期延长生存期。我们自2003年3月~2005年9月采用三维适形放疗（three dimensional-conformal radiation therapy，3D-CRT）加NP方案同期化疗治疗局部晚期NSCLC，疗效较好，报告如下。

    1   资料与方法

    1.1   一般资料   所有患者均经病理、影像资料及剖胸探查等手段证实为局部晚期或术后复发的NSCLC，参照国际抗癌联盟（UICC）及美国癌症联合委员会（AJCC）1992年分期标准属于ⅢA及ⅢB期的患者；Karnofsky 评分≥60分。均为M0患者。向患者交待研究可能带来的益处和不良反应，由患者选择进入观察组还是对照组。26例中12例进入观察组，14例进入对照组。其中观察组男11例、女1例，中位年龄65.5岁，鳞癌8例、腺癌2例、鳞腺癌2例，未行手术5例、术后复发7例；对照组男11例，女3例，中位年龄63.5岁，鳞癌11例、腺癌2例、鳞腺癌1例，未行手术6例、术后复发8例。

    1.2   治疗方法  

    1.2.1   观察组   （1）治疗前准备：肝肾功能、血常规、心电图等常规检查。要求肝肾功能等主要项目必须正常，心电图基本正常，血常规正常。在准备化疗前3天起，予以粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 75 μg皮下注射qd，直至白细胞达到（8~10.0）×109/L或以上，并持续24~48小时后开始化疗。化疗前适当给以少量镇静剂以及5-羟色胺受体拮抗剂；（2）给药方法：①诱导化疗：选择深静脉或肘正中静脉穿刺，长春瑞滨（NVB）25 mg/m2加入生理盐水(NS) 100 ml，快速静脉滴注，d1，d5；顺铂（DDP）80 mg/m2，1次或分3天加入NS 500 ml，静脉滴注d1，d2，d3；应用NVB前后，各予以利多卡因0.05 g及地塞米松5 mg加入NS 250 ml中分别静脉滴注。化疗结束24~48小时后开始继续予以G-CSF 75 μg皮下注射，qd，直至白细胞达到（8~10.0）×109/L或以上为止。28天为1周期，连续2周期，严密观察化疗疗效及毒副反应；②同期化疗：放疗开始后予NVB 25 mg/m2+NS 100 ml静脉滴注；DDP 25 mg/m2+NS 500 ml静脉滴注。于放疗的间隙（周六或周日）每周给药1次，给药2周，休息2周。直至放疗结束；③放射治疗：常规放疗   于第2周期诱导化疗结束后即刻或稍事休息1~2天后即开始。模拟定位，包括原发病灶、纵隔，如有锁骨上淋巴结转移者放射野包括锁骨上及下颈部。常规分割，每次2 Gy，每周5次，TD40 Gy/4周；三维适形放射治疗（3D-CRT）   完成常规放疗后，予以3D-CRT局部加量。方法：将患者放置在体部定位架负压袋上，双手抱头，真空袋固定，体表定位标记点，然后行螺旋CT平静呼吸下的平扫加增强扫描，扫描层厚3~5 mm，传输至3D-CRT工作站。靶区定义按照ICRU50号文件规定标准定义[2]，对残存肿块行加量照射。相邻病灶尽量设为一个靶区，如相邻的两个病灶距离超过2 cm，则另设靶区。常规分割，每次2 Gy，每周5次，TD 30~34 Gy/3~3.5周。有锁骨上淋巴结转移者，给予6~15 MeV的线局部追加。TD 20~24 Gy/2~2.5周。

    1.2.2   对照组   ⑴治疗前准备及诱导化疗同观察组；⑵放射治疗：于第2周期诱导化疗结束后即刻或稍事休息1~2天后即开始。模拟定位，包括原发病灶、纵隔，如有锁骨上淋巴结转移者放射野包括锁骨上及下颈部。常规分割，每次2 Gy，每周5次，TD40 Gy/4周。结束后缩野至原发灶及转移的淋巴结，避开脊髓，追加26~30 Gy/2.6~3周；⑶序惯化疗：放疗结束后即予以2~4周期的NP方案，剂量及给药方法同诱导化疗，28天为1个给药周期；⑷毒副反应及疗效的评价标准：按照WHO有关抗肿瘤药物毒副反应的分度标准和疗效评定标准[3]进行评价。

    1.3   统计学方法   所有结果均采用SSPS13.0软件统计分析，Kaplan-meier分析，寿命表法统计生存率，比较采用log-rank检验。

    2   结      果

    2.1   生存情况   所有患者均随防至2006年9月30日，随访率100%。所有患者至少随访1年以上。观察组1、2年观察期末生存率为92%和61%，在对照组为57%和14%。log-rank检验，差异有统计学意义（P≤0.05）。两组的生存曲线见图1。

    2．2   副反应   两组患者均没有发生严重的放化疗毒副反应，所有患者均能顺利完成放化疗计划。观察组轻、中度化疗反应分别7例和5例，轻、中度放疗反应分别5例和7例；对照组轻、中度化疗反应分别9例和5例，轻、中度放疗反应分别7例和7例。两组患者的放化疗反应相似，观察组没有因为放化疗同期完成而加重反应。

    3   讨      论

    NSCLC患者就诊时大多病期已经较晚（属于局部晚期、即ⅢA及ⅢB期），往往失去手术机会。对于局部晚期NSCLC患者目前大多主张放疗加化疗为主的高姑息性治疗。临床剂量学研究显示提高局部放射剂量可望提高局部控制率和生存率。根据Fletcher的放射生物学研究（1973），要杀灭局部晚期NSC-LC可能需要接近100 Gy的剂量。但由于肺组织耐受剂量的限制，给予60 Gy以上的剂量在常规放疗中是不可能的。三维立体适形放射治疗通过空间拟和对靶组织实施集中照射，有效提高照射区域的吸收剂量，能显著提高肿瘤的局部控制率[5]。3D -CRT治疗计划能够提供精确的剂量体积分布图(dosage volume histogram，DVH)。DVH对正常组织的受照射剂量提供了一个量化的体积-剂量分布图。根据DVH能够精确判断某一治疗计划产生正常组织并发症的可能性。精确的治疗计划需要应用不规则野、组织补偿、成角照射等手段以及提高摆位重复性等措施来实现。1991年Emami等报道了美国4个研究机构对肺癌三维放疗计划系统(three dimensional-treatment planning，3D-TP)临床应用研究结果，认为3D-TP在NSCLC的治疗中在肿瘤区剂量分布和正常组织保护方面提供了优化的放疗计划。比较常规放疗计划与3D-TP，常规放疗难以给予肿瘤区高剂量照射，不能控制正常组织的照射在适当的剂量范围内。3D-TP的应用使高剂量低并发症的肺癌放疗成为可能。

    局部晚期NSCLC的化疗方案尚有争论。1994年法国Le Chevalier等的研究显示，诺维本（NVB）+顺铂(DDP)（NP方案）优于vindesine+顺铂，中位生存时间达40周，1年生存率40％，这一结果建立了欧洲晚期NSCLC的治疗标准。国内Ⅲ期临床研究[5]和以后的大量临床报告[6，7]也同样证明了这一点。并被公认为当今国内局部晚期NSCLC一线化疗方案。

    为了进一步提高患者的局部控制率和生存率，近年来，采用化疗加3D-CRT的同期治疗的方法逐渐被各国肿瘤专家关注。1999年，Chen等[8]率先报道了18例ⅢA、ⅢB期及局部复发的NSCLC患者接受3D-CRT加同期静脉注射DDP和静脉注射及口服依托泊甙（VP16）的方法。结果表明，总的2年生存率达50%，疗效满意，主要的毒性是白细胞减少症、血小板减少症和食管黏膜炎。本方案中NVB与微管蛋白结合，阻止微管双聚体聚合成微管，又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，使肿瘤细胞停滞于分裂中期，更有利于放射损伤的表现，与Goa等[9]单纯应用NVB+DDP治疗结果（15%~30%）比较，认为适形放疗明显提高了治疗效果，二者有协同作用。

    和国外报道相似，本研究结果显示，较常规放疗加NP方案序贯化疗可以明显提高患者的生存率，而放化疗的毒副反应并没有明显增加。我们认为3D-CRT加NP方案同期化疗治疗局部晚期NSCLC具有以下优点：（1）放化疗同期进行，可以相互增敏，提高了化疗药物和放射线对肿瘤细胞的杀伤作用；（2）尽早的诱导化疗不仅对局部病灶具有一定的治疗作用，而且对可能潜在的早期转移性肿瘤具有一定的预防性治疗作用；（3）诱导化疗以及同期化疗加快了肿瘤的退缩，可以缩小其后的放射野，减轻了放射损伤；（4）3D-CRT使得放射治疗方案设计更加趋于精确，不仅可以缩小照射范围、减轻放射损伤，而且可以适当提高照射剂量，提高肿瘤的局部控制率，从而进一步提高疗效。因此，我们认为3D-CRT加NP方案同期化疗治疗局部晚期NSCLC值得临床推广。

【】
  [1] Vora SA，Daly BD，Blaszkowsky L，et al. High dose radiation therapy and chemotherapy as induction treatment for stage Ⅲ nonsmall cell lung carcinoma[J]. Cancer,2000,89(9):1946-1952.

[2] 王迎选，王所亭，主编．立体放射治疗学[M]． 第1版. 北京：人民军医出版社，1999:46-51.

[3] 周际昌，主编．实用肿瘤内[M]． 第1版. 北京：人民卫生出版社，1998:22-34.

[4] Armatrong JG, Zelefsky MJ, Leibel SA, et al. Strategy for dose escalation using 3-dimensional conformal radiation therapy for lung cancer[J]. Ann Oncol,1995,6(7):693-697.

[5] 孙 燕，张湘茹，张和平，等．去甲长春花碱Ⅲ期临床试用结果[J]． 新药杂志，1998，7（4）：262-265.

[6] 陈桂园，王丽娟，蒋国梁．中晚期非小细胞肺癌化疗和放疗综合治疗进展[J]． 中国癌症杂志，2000，10（4）：357-359.

[7] 季 斌，郁伟伟，仇晓军，等．盖诺加顺铂治疗中晚期恶性肿瘤39例疗效观察[J]． 临床肿瘤学杂志，2002，7（4）：308-310.

[8] Chen LM, Ignacio L, Jacobs R, et al. Results of a phase II concurrent chemoradio-therapy study using three-dimensional conformal radiotherapy with cisplatin and oral etoposide in stage III nonsmall-cell lung cancer[J]. Radiat Oncol Investig,1999,7(1):49-53

[9] Goa KL, Faulds D. Vinorelbine:a review of its pharmacological properties and clinical use in cancer chemotherapy[J]. Drugs Aging,1994,5(3):200-234.