苯那普利及厄贝沙坦对心衰大鼠心脏指数及血流动力学的影响
作者：任亚丽，虞珏，赵喜，孟国梁，徐济良
【摘要】 目的：探讨苯那普利、厄贝沙坦及两者联合用药对心衰大鼠心脏指数及血流动力学的影响。方法：采用缩窄大鼠腹主动脉造成压力负荷性心肌肥厚致心力衰竭的大鼠模型。随机分为5组：假手术组、模型组、苯那普利组、厄贝沙坦组及联合用药组，连续给药8周，检测心脏指数（HMI、LVMI）及血流动力学参数：LVSP，LVEDP， dp/dtmax，-dp/dtmax；放免法检测血浆和心肌AngⅡ的含量。结果：模型组HMI、LVMI均显著升高（P<0.01），各组显著下降（P<0.01），联合组较单用明显（P<0.05）；与模型组相比,苯那普利组及联合用药组AngⅡ的含量显著降低(P<0.01),而厄贝沙坦组AngⅡ含量增高；与假手术组相比，模型组LVEDP显著升高（P<0.01），各治疗组均有不同程度的下降（P<0.01），且联合用药组较单用组明显（P<0.05）；模型组 LVSP、dp/dtmax明显下降（P<0.01），治疗后，各组有不同程度上升（P<0.01）。结论：联合应用苯那普利和厄贝沙坦对改善心衰大鼠心脏指数及血流动力学具有协同作用。
【关键词】 心力衰竭；心脏指数；血管紧张素Ⅱ；苯那普利；厄贝沙坦；血流动力学
[Abstract] Objective: To investigate the action of Benazepril, Irbesartan and their combination on cardiac index and hemodynamics of CHF． Methods: The cardiac failure animal models of rats were made by partially banding abdominal aorta to get pressure load.They were divided into five groups: the model group (Mod)，the control group(Con) ,the Benazepril group(Ben) , the Irbesartan group(Irb) and the combination group(Com) , with drugs treated 8 weeks. Cardiac index（HMI, LVMI）and hemodynamic parameters: LVSP, LVEDP, dp/dtmax, -dp/dtmax were detected. Plasma and myocardial AngⅡ were determined by radioimmunoassay. Results: The HMI and LVMI of the Mod group were significantly increased (P<0.01) , but in the treatment groups they were decreased obviously (P<0.01), and in Com group, they were decreased more than in Ben or Irb group (P<0.05) ; Compared with AngⅡ in Mod group, in Ben and Com groups it was significantly decreased (P<0.01), however , in the Irb group it was increased; LVEDP of Mod group was significantly increased (P<0.01), but in the treatment groups it was decreased (P<0.01), and in the Com group it was decreased more significantly (P<0.01) than in Ben group and Irb group; LVSP、dp/dtmax of Mod group were decreased (P<0.01), but in the treatment groups they were increased (P<0.01). Conclusion: There is a synergistic effect of improving cardiac index and hemodynamic of CHF by combination of benazepril and Irbesartan
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）已经成为治疗心力衰竭的基本用药，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）也已应用于心力衰竭的治疗。它们联合应用治疗心力衰竭具有某些理论上的优点，是目前的一个热门话题[1]。但两类药物合用的疗效是否优于单用ACEI仍有争议，本实验旨在探讨苯那普利和厄贝沙坦单用及联合应用对心衰大鼠心脏指数及血流动力学的影响。
1 材料和方法
1.1 模型制作 SD大鼠80只,雌雄各半,体重220~240克,购自南通大学实验动物中心。参照方法[2]并进行改良，采用腹主动脉缩窄法制作慢性心力衰竭大鼠模型。大鼠行4％戊巴比妥钠腹腔麻醉，剑突下腹正中切口，肾动脉分支以上分离腹主动脉，9号针头平行置于腹主动脉上，4号丝线结扎，抽出针尖，关腹缝合。使大鼠腹主动脉直径缩窄为0.9 mm。正常对照组开腹后将手术丝线穿过腹主动脉，除不结扎外，其他操作与手术组完全相同。术后青霉素4万U／只肌肉注射3天，预防感染。术后存活45只，正常喂养8周后将实验动物分为5组:苯那普利组(Ben，10mg·kg-1·d-1）、厄贝沙坦组(Irb，50mg·kg-1·d-1）、联合组（Com ben 5mg·kg-1·d-1+Irb 25mg·kg-1·d-1）、假手术组(Con)及心衰模型组(Mod)给予等量生理盐水，连续治疗8周。
1．2 检测指标和方法
1．2．1 血流动力学指标 经右侧颈总动脉插管至左心室,由Medlab生物信号采集系统(南京美易生物技术有限公司)进行数据采集,测量左室收缩压（LVSP），左室舒张末压（LVEDP），室内压最大上升速率（dp/dtmax），室内压最大下降速率（-dp/dtmax）等指标。
1．2．2 心脏指数的测定 开胸取出心脏，生理盐水洗净，滤纸吸干，分别称取心脏重量（HW）及左室重量（LVH），心脏质量指数HMI（HMI=HW/BW）及左室质量指数LVMI(LVMI=LVH/BW)。
1．2．3 血浆血管紧张素Ⅱ的测定 AngⅡ的测定采用匀相竞争放射免疫法。125I- AngⅡ放免试剂盒（北京科美东雅生物技术有限公司，批号：20070625）。
1.3 统计学方法 资料用±s表示，采用方差分析两两比较采用SNK检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2．1 血流动力学指标 见表1。
2.2 心脏指数检测 模型组心脏指数、左室指数较假手术组明显增大（P<0.01），提示出现心肌肥厚。与模型组比较，各组均显著降低（P<0.01），且联合组较单用组下降明显（P<0.05）。见表2。
2.3 AngⅡ测定 给药8周后，模型组血浆和心肌局部AngⅡ水平均明显升高（P<0.01），Ben组较模型组明显降低（P<0.01），而Irb组血浆AngⅡ明显上升（P<0.01），Com组血浆和心肌局部AngⅡ均低于模型组和Irb组（P<0.05），但是与Ben组相比无明显差异。
3 讨 论
腹主动脉缩窄动物模型通过增加外周循环阻力造成压力超负荷心力衰竭，与临床相关性好，是研究心衰较为理想的动物模型，尤其适合探讨压力负荷过度时心肌肥大的发生和心衰从代偿走向失代偿过程中的形态及代谢变化[3]。正常心脏功能的维持有赖于心脏收缩和舒张功能的相互协调，CHF时除心肌收缩功能减弱外，舒张功能也明显降低，且舒张功能的下降对CHF作用大于收缩功能的减弱。本实验结果显示模型组LVEDP达15.72±0.43 mmHg，明显高于假手术组，慢性心力衰竭模型成功。苯那普利、厄贝沙坦及联合治疗组可使其明显降低，且联合治疗组效果优于单用组（P<0.01）。而反映收缩功能的指标LVSP和dp/dtmax，模型组明显低于假手术组，各治疗组显著提高（P<0.01）。
心肌肥厚虽然是心脏对压力负荷增加的代偿性反应，心肌肥大以及向心性肥厚的心室构型能够暂时降低耗氧和室壁应力，但由于心肌细胞本身已受到严重损害，其最终将为离心性肥厚而导致心功能障碍和心力衰竭。因此，心肌肥厚是心血管疾病的独立危险因素，也是增加心血管病病死率和病残率的独立预测因子[4]。治疗心力衰竭的关键之一是有效减轻左室肥厚。本实验结果显示模型组心脏指数、左室指数较假手术组明显增大（P<0.01），提示出现心肌肥厚。各治疗组可使其降低（P<0.01），且联合应用优于单用（P<0.05）。
一般认为神经内分泌的过度激活参与心力衰竭的发生发展[5]，其中主要是RAS中的AngⅡ[6]。AngⅡ是一种强力的血管收缩物质，是心肌细胞和成纤维细胞的生长因子，可促进心肌细胞肥大，促进纤维细胞合成，并通过释放醛固酮引起水钠潴留，通过促进去甲肾上腺素和内皮素等物质而参与过度激活体内其它神经激素系统，加速衰竭心肌的恶化。故对CHF而言有效抑制Ang Ⅱ的产生及其作用不但可产生有效的血流动力学，而且可减少Ang Ⅱ对组织的直接损伤作用。AngⅡ的产生除了ACE途径外，还可通过chymase途径生成[7]。有研究表明心脏的80％，血管的40％ AngⅡ是经非ACE途径——丝氨酸蛋白酶所产生。ACEI通过抑制循环和局部组织中的ACE，抑制AngⅡ的生成，同时抑制激肽酶活性，抑制缓激肽的降解，可起到改善血管内皮功能，抑制间质胶原蛋白的沉积及成纤维细胞增生，但对非ACE途径生成的AngⅡ不能发挥作用。ARB是在受体水平选择性拮抗循环及局部组织中的AngⅡ受体(主要为AT1)，理论上可更全面地拮抗RAS。但研究表明ARB会使血浆和心肌组织的AngⅡ水平显著升高，高浓度的AngⅡ能与ARB竞争结合AT1受体，使ARB的作用减弱[8]。本实验结果显示，模型组血浆和心肌局部AngⅡ水平均明显升高（P<0.01），Ben组较模型组明显降低（P<0.01），血浆Irb组明显上升（P<0.01），Com组血浆和心肌局部AngⅡ均低于模型组和单用组（P<0.01）。
【】
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