顺铂、卡铂治疗晚期乳腺癌随机对照研究

             作者：李燕妃，许德明，赵小琼，陈焕伟，凌华海 

【摘要】  目的 探讨顺铂(PDD)、卡铂(CBP)晚期乳腺癌临床应用效果及不良反应。方法 80例晚期乳腺癌随机分成NC组(40例)接受NC方案(盖诺+卡铂)，NP组（40例）接受NP方案(盖诺+顺铂)治疗。结果 NC、NP组近期疗效(CR+PR)分别为42.50%、37.50%，两组差异无显著性(P>0.05)。NC组患者生存质量明显好于NP组(P<0.05)，NP组的Ⅲ度以上恶心、呕吐发生率比NC组高，NC组的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制比NP组严重(P<0.05)，两组生存率相似。结论 NP方案和NC方案治疗晚期乳腺癌效果相近，生存率相似。但NC方案胃肠道反应轻，生存质量好，值得临床进一步推广。

【关键词】  乳腺肿瘤；盖诺；顺铂；卡铂

　　盖诺(国产长春瑞宾，NVB)、顺铂(PDD)、卡铂(CBP)均是目前治疗非小细胞肺癌(NSCLC)较有效药物。自2000年1月～2005年12月我们对80例晚期乳腺癌病人进行随机对照研究，以比较NVB联合PDD与NVB联合CBP组成治疗方案的疗效、毒性反应。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料  入组标准：①选择经组织学或细胞学证实乳腺癌的初治患者80例，能够耐受至少2个周期化疗，均有可测病灶。②KPS评分>60分，其中90分21例，80分31例，70分16例，60分12例，平均74.8分。预计生存3个月以上。③血常规、心、肝、肾功能正常，有化疗适应证。④未接受肠内或肠外高营养。入选病人为2000年1月～2005年12月在广东省农垦中心治疗的乳腺癌患者。80例病人均为女性，年龄22～69岁，平均53岁，绝经前51例，绝经后29例，雌激素（ER）受体阳性34例，阴性46例，浸润性导管癌44例，单纯癌12例，髓样癌8例，浸润性小叶癌6例，粘液腺癌5例，未分化癌3例，硬癌2例。患者随机分别纳入NC组(40例)：NC方案，NP组(40例)：NP方案，均可评价疗效。

　　1.2  治疗方案  NC组：NVB 25mg/m2，静脉滴注，第1、8天用CBP 300 mg/m2·d-1，静脉滴注，第1天用。NP组：NVB 25mg/m2，静脉滴注，第1、8天用；PDD 30mg/m2·d-1，静脉滴注，第1～4天用。两个化疗方案以每28天为1周期，至少重复2个周期。NC、NP组均用格拉司琼3mg，地塞米松10mg，胃复安20mg作为止吐药。

　　1.3  疗效评价

　　1.3.1  客观疗效评价标准  按WHO抗肿瘤药物客观疗效标准评价疗效［1］，完全缓解（CR）：病灶或胸腔积液完全消失超过1个月以上；部分缓解（PR）：肿瘤体积缩少50％或胸腔积液量减半维持4周以上；无变化（NC）：肿瘤体积缩小不及50％或增大未超过25％，胸腔积液量减少不超过50％或增加不到25％；进展（PD）：1个或多个病灶增大≥25％，或出现新病灶。有效率为CR+PR。

　　1.3.2  毒副作用  毒性反应按WHO标准进行评价。

　　1.3.3  生存质量评价  生存质量状况按KPS标准，在治疗前后评分，增加>10分为好转、减少<10分为恶化，两者之间为稳定进行评价。

　　2  结果

　　2.1  近期疗效  NC组40例无CR，PR 17例，NC 18例，PD 5例，有效率为42.50%。NP组40例无CR，PR 15例，NC 19例，PD 6例，有效率为37.50%。两组疗效差异无显著性(χ2=0.21，P>0.05)。生存质量状况的评价，两组好转、稳定、恶化发生率分别为67.50%、22.50%、10.00%和27.50%、30.00%、42.50%，NC组患者的生存质量明显好于NP组(χ2=10.91，P<0.01)。

　　2.2  毒性反应

　　2.2.1  胃肠道反应  经格拉司琼等止吐治疗，NC组恶心、呕吐发生率为67.50%(27/40)，NP组恶心、呕吐发生率为92.50%(37/40)，NC组Ⅲ度以上恶心、呕吐发生率为2.50%，NP组为25.00%，两组差异有高度显著性(χ2=8.54，P<0.01)，见表1。

　　2.2.2  血液毒性  两个方案对造血系统均产生影响，白细胞下降率NC组为95.00%(38/40)，NP组为87.50%(35/40)，其中白细胞Ⅲ～Ⅳ度降低：NC组65.00%(26/40)，NP组30.00%(12/40)，两组差异有高度显著性(χ2=9.82，P<0.01)。血小板减少发生率：NC组75.00%(30/40)，NP组57.50%(23/40)，其中Ⅲ～Ⅳ度血小板减少发生率：NC组17.50%(7/40)，NP组2.50%(1/40)，两组差异有显著性(χ2=5.00，P<0.05)，见表1。

　　2.2.3  其他毒性反应  静脉炎、肝肾功能损伤、神经毒性等两组发生率均相似(P>0.05)，见表1。

　　表1  两组病例化疗后临床毒性反应比较（略）

　　2.3  随访  随访至2005年12月，NC组失访2例，NP组失访1例，随访率为96.25%。失访者自失访之日起按死亡计算。NC组半年、1年、2年生存率分别为82.50%(33/40)、37.50%(15/40)、10.00%(4/40)，NP组分别为72.50%(29/40)、27.50%(11/40)、12.50%(5/40)。NC组半年、1年生存率高于NP组，但两组差异无显著性(χ2分别为1.15，0.91，P均>0.05)，可能与病例太少有关。2年生存率NP组略高于NC组，但差异无显著性(χ2=0.0，P>0.05)。

　　3  讨论
   
　　众所周知，乳腺癌是女性最常见的癌症。全世界每年的新发病例约为900，000例，同时，有376，000例患者死于该病。大多数晚期转移性乳腺癌采用现有的疗法都难以治愈，出现转移后的平均生存期为2～3年。一般认为蒽环类药物和紫杉类药物是乳腺癌最有效的两类药物，常用于转移性乳腺癌以及手术后辅助化疗。但是难以长期控制，常见复发情况。此外，还有一些患者对紫杉类药物和蒽环类药物治疗无反应。对于紫杉类药物和蒽环类药物治疗失败或耐药的患者，很难找到其他有效的治疗方案。
   
　　铂类药物是目前临床治疗多种恶性肿瘤的常见药物，其主要作用机理是通过损伤DNA，激活细胞凋亡信号传导通路［1］。而PDD、CBP两者均通过引起靶细胞DNA交联阻碍DNA合成，同时阻止DNA复制，从而抑制肿瘤生长。CBP是继PDD后第二代铂类化学物质，它对肾、耳和神经毒性及消化道反应均较PDD低，但对血液毒性较PDD明显［2］。多项Ⅲ期临床试验结果证明，CBP和PDD治疗非小细胞肺癌的疗效无差异［3］。
   
　　NVB属长春碱类抗肿瘤药，是一种细胞周期特异性药物，其作用机理通过与微管蛋白结合，阻止微管蛋白双微体聚合成为微管，又可诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，从而阻止癌细胞分裂繁殖，使肿瘤细胞死亡，其抗瘤谱广，由于到目前为止还没发现耐NVB细胞株［4］，NVB与PDD合用有协同作用，且乳腺癌的其他常用化疗药物无交叉耐药。NVB联合PDD治疗对蒽环类药物耐药晚期乳腺癌的有效率在50％左右［5，6］。
   
　　本组结果表明，应用NVB联合CBP治疗晚期乳腺癌有效率达42.50％，采用NVB联合PDD治疗晚期乳腺癌的有效率为37.50％，两者间差异无显著性（P>0.05）。在毒性反应方面，胃肠道反应，Ⅲ度以上恶心呕吐发生率，NC组明显低于NP组(P<0.01)。骨髓抑制是NVB、CBP用药剂量限制因素，两者联用使血液毒性加重，报告［6］CBP的血液毒性较PDD明显，本研究中NC组的Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降率及血小板减少率明显高于NP组(P<0.01或0.05)。骨髓抑制多发生于用药后2周内，第1周期化疗后出现Ⅱ度以上骨髓抑制者，应注意定期查血常规，及时升白细胞治疗或行预防升白细胞治疗，可减少严重骨髓抑制发生。其余毒性反应两方案类似，适当治疗后能恢复，不影响化疗进行。
   
　　罹患各种肿瘤的患者都有一个共同的目标——治疗肿瘤，延长生命。随着医学模式的改变，晚期癌症病人生活质量提高日益受到重视，NP、NC两方案有效率相似，但毒性反应表现及严重程度不尽相同，化疗方案的选择要考虑患者耐受性，应根据病人状况选择相应方案。NC方案与NP方案均可作为晚期乳腺癌治疗的二线方案，但NC方案胃肠道反应较轻，生存质量好，更易被患者接受，值得临床进一步推广。

【文献】
  　　［1］ Siddik ZH.Cisplatin：mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance ［J］.Oncogene，2003，22：7265-7279.

　　［2］ 全国卡铂临床试验协作组.卡铂治疗恶性肿瘤的临床报告［J］.中华肿瘤杂志，1990，12(5)：321-324.

　　［3］ Zatloukal P，Petruzelka L，Zemanova M，et al.Gemcitabine plus cisplatin vs.gemcitabine plus carboplatin in stage Ⅲb and Ⅳ non-small cell lung cancer：a phase Ⅲ randomized trial ［J］.Lung Cancer，2003，41：321-331.

　　［4］ 潘战宇，闫祝辰，谢广茹，等.持续滴注诺维本联合异环磷酰胺治疗铂类耐药的非小细胞肺癌的临床研究［J］.肿瘤临床，2001，28(5)：361-363.

　　［5］ Ray-coquard I，Biron P，Bachelot T，et al.Vinorelbine and cisplatin(CIVIC regimen) for the treatment of metastatic breast carcinoma after of anthracydine-and/or Paclitaxel-containing regimens ［J］.Cancer，1998，82：134～140.

　　［6］ 徐兵河，李青，袁凡，等.去甲长春花碱为主方案治疗蒽环类药物耐药性晚期乳腺癌的疗效［J］.中国肿瘤临床，2001，28(8)：602-604.