沙利度胺联合VTD方案治疗多发性骨髓瘤的临床研究
【摘要】 目的 探讨沙利度胺联合VTD方案多发性骨髓瘤(MM)的临床效果及不良反应。方法 观察采用沙利度胺(T)、长春新碱(V)、吡喃阿霉素(T)和地塞米松(D)方案联合治疗25例初治性和13例复发难治性MM的效果和不良反应。结果 初治MM 25例中15例完全缓解(CR)，5例部分缓解(PR)，5例进步(I)。复发难治MM 13例中6例CR，4例PR，3例无效。不良反应有乏力、嗜睡、腹胀、便秘及感染等，但均可耐受。结论 T-VTD 是治疗初治和复发难治MM效果好而又安全的方案。
【关键词】 多发性骨髓瘤；药物疗法，联合；沙利度胺
Abstract： Objective To observe the curative effect and side effect of Thalidomide plus vincristine sulphate (V)，tetrahydropyrany (T)，dexamethasone (D) (T-VTD) regimen in treatment of multiple myeloma (MM). Methods 25 newly diagnosed and 13 relapsed or refractory cases were treated with T-VTD.Clinical and adverse reactions were analyzed. Results For the newly diagnosed 25 cases，15 obtained complete remission (CR)，5 partial remission (PR) and 5 improvement (I).For 13 relapsed or refractory cases，6 gained CR，4 PR and 3 no response.The main side effects were fatigue，lethargy，flatulence，constipation and infection，while the side effects were tolerable. Conclusion T-VTD is a highly effective and safe regimen in the treatment of de novo and relapsed or refractory MM.
Key words： multiple myeloma；drug therapy，combination；Thalidomide
众所周知，多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种B细胞恶性克隆性疾病，迄今尚无令人满意的治疗措施。虽然，公认强力化疗辅以造血干细胞移植为较好的一线治疗，目前绝大多数MM患者的治疗仍以化疗和支持治疗为主。近年来，沙利度胺（反应停）(thalidomide，Thal)渐被重视，我院以沙利度胺(Thal)为基础的联合长春新碱(V)、吡柔比星(即吡喃阿霉素，T)和地塞米松(D)方案，即T-VTD方案治疗38例MM，取得了满意的临床效果，报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 38例均为住院患者，其中男25例，女13例，年龄48～76岁，平均65岁。MM初治25例，复发难治13例，病程9～34个月。均经临床、骨髓涂片及活检、血清免疫球蛋白和X线检查等符合我国诊断MM标准［1］和世界卫生组织(WHO)标准［2］而确诊并分期，IgG型19例，IgM型6例，IgA型3例，IgD型2例，轻链型6例，无分泌型2例；Ⅰ期10例，Ⅱa期5例，Ⅱb期3例，Ⅲa期12例，Ⅲb期8例。
1.2 治疗方案 T-VTD方案：Thal用200mg睡前顿服，不增量，连续应用不少于半年。VTD方案：V 2mg，第1天；T 10mg，第1～4天；D 20mg，第1～4天；间歇3周。在治疗期间有感染者，给予抗生素治疗，若白细胞<1.5×109/L或中性粒细胞<0.5×109/L，给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)200μg/m2，直至白细胞升至4.0×109/L，若血红蛋白<60g/L，给予输注浓缩红细胞，有出血倾向或血小板<20×109/L，给予输注单采血小板12U等处理。
1.3 观察指标 治疗前观察血常规、血沉、尿本周蛋白定量、肝肾功能、血清钙、血清免疫球蛋白。治疗开始后头4周，每周观察1次，以后每2～4周1次。治疗前常规头颅、胸部、骨盆X线摄片，骨髓涂片及活检，以后每4周1次。治疗12周评定疗效。治疗期间观察并记录两组患者的不良反应，包括恶心、呕吐、便秘、腹胀、乏力、皮肤瘙痒或皮疹、嗜睡、水肿、高血压、高血糖、心悸胸闷或心电图改变、口腔粘膜溃疡等。
1.4 疗效评定及毒性评价标准 按国内疗效标准［1］设完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、进步(I)和未缓解(NR)4级。毒性反应按世界卫生组织(WHO)抗癌药物毒副作用判定标准［3］，分0～Ⅵ度：Ⅰ度(轻度)；Ⅱ度(中度，可耐受)；Ⅲ度(重度，不可耐受)；Ⅵ度(严重并发症)。
1.5 统计学处理 计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。
2 结果
2.1 38例MM疗效 初治者25例中15例CR，PR和I各5例；复发难治者13例中6例CR，4例PR，3例NR。显效最早出现在治疗3周，最多于第8周。无效3例均死亡。
2.2 38例MM患者治疗前后的相关实验室检查结果 患者治疗12周后，血清M蛋白、骨髓浆细胞、血清肌酐、血红蛋白、血钙与治疗前比较明显改善(P均<0.01)，见表1。
表1 治疗前和治疗12周后的相关实验室检查结果比较（略）
2.3 不良反应 血液学不良反应：主要毒副作用为骨髓抑制，骨髓抑制发生率为28.95％(11/38)，主要表现为白细胞、血小板减少，一般发生在化疗后7～14天。予升白细胞、输血小板等治疗后好转。合并感染者14例(36.84％)，感染以肺部为最多见，3例患者均因化疗无效、感染未能控制而死亡。非血液学毒性方面，全部患者均有乏力、嗜睡、眩晕、腹胀、便秘，以嗜睡最突出。14例恶心及食欲减退，3例出现脱发，3例心动过缓。适当调整Thal的剂量，患者均可耐受。无停药者。毒副作用见表2。
表2 治疗后的毒副作用（WHO分度）（略）
3 讨论
近年来MM治疗取得了较大的，如大剂量化疗、放疗加自体造血干细胞移植。但对于50岁以上、全身条件差或无条件行大剂量化疗加自体造血干细胞移植治疗的MM患者仍以化学治疗为主。但化疗具有毒副作用大，最终不可避免导致耐药性产生的缺点。近年来研究发现血液系统恶性肿瘤包括AL和MM有骨髓血管增生现象，表现在骨髓微血管密度(MVD)增加，血清血管内皮生长因子(VEGF)水平增高，并与疾病的发生和预后有关。抗血管新生治疗已成为恶性血液病新的治疗策略［4］。
由于MM患者比较常见肾脏损害和心肌淀粉样变性等表现，VAD方案中蒽环类药物的毒副作用，尤其是心脏毒性，将使上述病变进一步加重，这就促使人们寻找更高效、低毒的蒽环类药物。T是一种半合成蒽环类抗癌药，是细胞周期特异性药物，THP的作用机理主要是可以快速进入细胞内，分布于细胞核内，嵌入DNA的双螺旋链，抑制DNA聚合酶α和β，阻碍核酸合成，使肿瘤细胞中止于G2期，不能进行细胞分裂，导致肿瘤细胞死亡［11］。临床研究表明［12］，THP由于化学结构和立体构型的改变，抗肿瘤活性优于或相当于阿霉素(ADM)，但心脏毒性和脱发等副作用较ADM低。Suzuki等［13］动物实验也发现T是目前蒽环类药物中心脏毒性最低者，因此更易为MM患者所接受，特别是老年体弱及伴有心脏功能异常者。
本组用Thal联合VTD方案治疗初治及复发难治性MM，取得良好效果，初治者15例CR(60%)，5例PR(20%)和5例进步(20%)，复发难治者6例CR(46.15%)，4例PR(30.77%)，3例NR(23%)。治疗后血浆M蛋白、骨髓浆细胞、血肌酐及血钙实验室指标较治疗前明显下降，差异有高度显著性（P<0.01），血红蛋白明显升高，差异有高度显著性（P<0.01），疗效明显。Thal的主要不良反应是嗜睡、孤独感、便秘和周围神经炎，无骨髓毒性作用。本组不良反应以嗜睡、便秘、腹胀、下肢水肿、口干、头晕乏力和白细胞降低为主，反应程度均可耐受，给予相应对症治疗可缓解，基本不影响治疗。而VTD方案主要毒副作用为骨髓抑制，本组骨髓抑制发生率为28.95％(11例)，主要表现为白细胞、血小板减少，合并感染者14例(36.84％)，以肺部感染最多见，3例死亡患者均因化疗无效、感染未能控制而死亡。考虑MM多见于老年人，而老年人各种器官(包括骨髓)功能的减退，重要脏器伴有其他基础疾病，使其对感染耐受性差。可早期应用G-CSF使骨髓在短时间内重建造血，降低发热、感染等并发症的发生率。
总之，Thal联合VTD方案治疗MM具有副作用少、耐受性好、给药方便、疗效明显提高的优点，为今后的临床治疗提供新的思路，值得临床深入研究和推广应用。
【】
［1］ 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［M］.2版.北京：出版社，1998：373-374.
［2］ 姚尔固，林凤茹，郭晓楠，等.恶性血液病的诊断与治疗［M］.北京：人民军医出版社，2004：275，293-294，467-468.
［3］ 张天泽，徐光炜.肿瘤学［M］.2版.天津：天津科学技术出版社，2005：737.
［4］ 袁宇宁，张星星，朱绮文.沙利度胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤的临床研究［J］.临床血液学杂志，2004，17(4)：209-211.
［5］ Singhal S，Mehta J，Desikan R，et al.Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma ［J］.N Engl J Med，1999，341(21)：1565-1571.
［6］ Juliusson G，Celsing F，Turesson I，et al.Frequent good partial remission from thalidomide with advanced refractory and relapsed myeloma ［J］.Rr J Haematol，2000，109(1)：89-96.
［7］ 林凤茹，田彩锁.反应停治疗恶性血液病［J］.白血病·淋巴瘤，2001，10(4)：253-254.
［8］ Rajkumar SV，Kyle RA.Angiogenesis in multiple myeloma ［J］.Semin Oncol，2001，28(6)：560-564.
［9］ Kneller A，Raanani P，Hardan I，et al.Therapy with thalidomide in refractory multiple myeloma patients-the revival of an old drug ［J］.Br J Haematol，2000，108(2)：391-393.
［10］ Barlogie B，Zangari M，Spencer T，et al.Thalidomide in the management of multiple myeloma ［J］.Semin Hematol，2001，38(3)：250-259.
［11］ Saito J，Kasair，Wakui A，et al.Phase Ⅱstudy of 2R-4-O-Tetrahydro-Pyranyladriamycin(THP) in patients with solid tumors ［J］.Jpn J Cancer Chemother，2001，13：1060.
［12］ 郭超，李志春.吡柔比星与阿霉素治疗多发性骨髓瘤的临床对比观察［J］.临床医学，2005，25(8)：27-29.
［13］ Suzuki M，Hirono M，Majima H.Cardiotoxicity due to prolonged administration of THP 2″R-4′-0-tetrahydropyranyladriamycin ［J］.Can To Kagaku Ryoho，1997，24(13)：1993-1999.
