联合化疗对晚期卵巢癌的疗效评价

    [摘要] 目的：探讨大剂量泰素（TaXOL）+顺铂（DDP）（PT）方案联合化疗对晚期卵巢癌的效果。方法：临床治疗40例病例（治疗组28例，对照组12例）均为晚期卵巢癌住院患者，均经病分期，组织学分类应用PT联合化疗方案，并严密观察化疗前后毒副反应。结果：40例患者平均随访1年5个月，以CR+PR总有效率。治疗组总有效率75%，对照组总有效率仅42%。用SPSS统计P<0.01有明显差异性，而PT方案的毒副反应与CP方案无明显差异（P>0.05）。结论：PT联合化疗方案对晚期卵巢癌能延长病人的生存期，提高生活质量，毒副反应不严重，是一种理想的治疗方法。

　　[关键词] 卵巢癌；联合化疗；疗效评价
　
　　在女性生殖系统的恶性肿瘤中，卵巢癌发病率居第三位，仅次于子宫颈癌和子宫内膜癌，但发现多为晚期，死亡率最高[1]。我院自2003年开始对晚期卵巢癌行PT联合化疗方案，并严密观察化疗前后毒副反应。现28例有评价指标的患者进行疗效评价，现报道如下：
　　1临床资料
　　1.1一般资料
　　40例病例（治疗组28例，对照组12例）均为晚期卵巢癌住院患者，均经病理学分期采用FIGO 2000年手术病理分期，组织学分类按WHO分类法[2]：浆液性囊腺癌18例，黏液性囊腺癌6例，颗粒细胞癌7例，未分化细胞癌7例，胚胎癌2例。治疗组：28例，平均年龄51.4（27～78岁），合并肺转移８例，骨转移5例，脑转移３例，恶性腹腔积液12例。KPS评分50～90分，中位评分70分。对照组：12例，平均年龄53.6(34～68)岁，肺转移4例，骨转移１例，脑转移1例，恶性腹腔积液4例。KPS评分50～90分，中位评分80分。所有病例化疗前后常规化验肝肾功，摄胸片、腹部Ｂ超及心电图，定期复查CT或MRI，必要时做ECT。
　　1.2治疗方法
　　两组分别采用PT或CAP方案，其用药量及用药方法：治疗组（泰素，总量：270～350 mg/m2，每次135～175mg/m2，顺铂总量：200～230 mg/m2，每次60～90 mg/m2），对照组（CTX总量：1 000 mg/m2，每次1 000 mg/m2，顺铂总量：200～230 mg/m2，每次60～90 mg/m2），全疗程用药14 d，４周后重复，每病例1年不少于6个疗程。化疗前给地塞米松10 mg静注，胃复安20 mg，肌注，或枢复宁8 mg或格拉斯琼3 mg静滴。顺铂加入生理盐水100 ml，静滴，用药后常规给20％甘露醇250 ml及水化。泰素静滴3 h，1次/周，2周1疗程，化疗前常规给地塞米松10 mg、西咪替丁600 mg、苯海拉明25 mg静注，用来防止泰素的过敏反应。每疗程给一次顺铂80 mg加入2%利多卡因针10 ml腹腔内灌注一次。有腹腔积液者先行腹穿抽液后，腹腔内灌注，腹水消失后行全身化疗。化疗中有白细胞明显下降低于2.5×109/L，给升白能150 μg，肌注，１次/d，为提高机体免疫力可给白介素，血象恢复正常再继续化疗。
　　1.3毒副反应观察
　　化疗期间及化疗后１～２周，严密观察患者毒副反应如脱发、消化道反应，关节肌肉疼痛、皮疹等。化疗前、中、后各查血常规及肝肾功能、电解质、并严密观察24 h尿量。
　　1.4疗效判定
　　按1978年抗肿瘤疗效通用标准：（1）完全缓解（CR）：可见肿瘤完全消失超过1个月。（2）部分缓解（PR）：病灶最大直径及其最大直径乘积缩小达50%，其它病灶无增大，超过1月。（3）稳定（NC）：病灶缩小不足50%，增大不超过25%，持续1个月。（4）进展（PD）：病灶乘积增加25%或出现新病灶。以CR+PR计算总有效率。
　　1.5监测与随访
　　临床症状与体征、全身及盆腔检查，B超检查，必要时做CT或MRI检查，肿瘤标志物测定CA125、AFP、HCG、雌激素和雄激素等根据病情选用。每3月随访1次，长期监测。
　　2结果
　　2.1客观疗效
　　28例治疗组经PT方案化疗，CR 6例，PR 15例，总有效率75%。而对照组12例仅5例获PR，有效率仅42%（P<0.01）。其中治疗组中8例癌性腹腔积液患者，经腹穿抽液和腹腔内注入顺铂 80 mg/次，约1～4次（平均2次），腹腔积液消失后行PT方案化疗，腹腔积液消失持续4周以上者8例。而对照组4例癌性腹腔积液患者，经腹腔内注入顺铂 80 mg（1次），后行全身化疗腹腔积液消失达4周以上者仅1例。
　　2.2生活质量评估
　　治疗组化疗后人体功能状态评分（KPS评分）升高者23例（占81%），平均KPS评分达80分以上；对照组化疗后KPS评分升高者7例（占58%），平均KPS评分70分。26例中18例治疗组生存时间6～36个月，中位生存期达18个月，4例至今带瘤生存，相比对照组生存时间6～16个月，中位生存期10个月有显著差异性（P＜0.01）。
　　2.3毒副反应
　　虽然两组中泰素、顺铂、CTX用量不一致，因而除观察化疗药物常见毒副反应，如消化道反应、发热、皮疹、脱发、骨髓抑制等，主要观察28例治疗组PT化疗后肝肾功能变化，并与对照组比较。28例除有3例白细胞下降而使化疗延期完成外，其他25例均按期完成３疗程，PT联合化疗毒副反应与CP方案无明显差异（P>0.05）。
　　3讨论
　　卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌是妇女最常见的三种妇科恶性肿瘤。随着宫颈癌及子宫内膜癌诊断及治疗的进展，卵巢恶性肿瘤已经成为严重威胁妇女生命的恶性肿瘤，其发病率逐渐增加，并有逐渐上升的趋势，且病人生存率低，５年存活率在25%～30%。其死亡率高居妇科恶性肿瘤之首[3]。由于卵巢癌仍无法早期诊断，70%～80%的患者就诊时已到晚期[4]。延长病人的生存期，提高生活质量是晚期卵巢癌的治疗原则。目前国内对晚期卵巢癌的治疗一线仍以PC或PAC为主，但国外则以泰素加顺铂为主。美国GOG研究指出：PT方案比PC方案的复发率下降28％，死亡率下降34％。欧州研究认为PT方案可使卵巢癌复发率下降34％，因此，PT联合化疗被推荐为卵巢癌首选的一线化疗方案。但也必须看到PT方案的毒性反应比PC方案为大，但本化疗组并未发现毒副反应大于对照组。泰素开始应用阶段多作为二线用药，治疗对铂类耐药或无效的病人，现研究证明，泰素治疗顺铂后复发或难治的卵巢癌仍有一定疗效，有效率为28％～38．62％。进行回顾性分析，我们认为泰素单药治疗效果没有PT联合方案有效，PT联合应用毒副反应与CP方案无明显差异（P>0.05），病人多能耐受，临床结果表明PT方案较CP方案总有效率、无进展生存时间及中位生存期有明显提高（P<0.01）。泰素主要的不良反应是过敏，对肝肾功能损伤不重，本组26例经抗过敏预防治疗未发生过敏反应，说明泰素是很安全的抗肿瘤药物。

　　顺铂属细胞周期非特异性抗癌药，能交联于肿瘤细胞DNA中，从而破坏DNA功能抑制细胞有丝分裂，其抗肿瘤形式为游离顺铂，其疗效与浓度呈正相关。因而临床工作者认为增加顺铂的药物浓度能迅速提高抗肿瘤效果。自70年代用于临床以来，取得了较好的效果，因为它与CTX、ADM等药物有较好的协同性，因而多年来以顺铂为主的CAP方案联合化疗，已成为晚期卵巢癌的首选方案之一，并取得了较好的疗效，这也是我们做为首选的原因，但化疗过程中晚期卵巢癌细胞对化疗药物产生耐药，是导致患者预后不良的主要原因，晚期卵巢癌患者经过数个疗程后，发生获得性耐药者约占70%～80%[5]。但多年来由于其毒副反应，特别是有较大的肾毒性而限制了临床用药剂量，从而限制了顺铂的药效发挥。有专家认为[6]，为了找出最大耐受量，可在同一病人身上采取逐渐爬坡的方式，但此种方法常由于药物致肿瘤细胞的抗原性改变与（或）抑制了宿主免疫反应等因素，从而导致宿主抗药性[7]。近年来国内外学者多在改变药物结构和改进给药方法来企望达到提高药效、降低毒性的目的，但临床发现并不乐观。由于近年来卵巢癌发病率的增高，且发现时多已在晚期，失去了手术及放疗机会，顺铂由于其抗瘤谱广不引起交叉耐药等优点而再次引起人们关注。大量动物实验及临床应用探讨都表明通过利尿、水化及甘露醇应用能使顺铂的肾毒性大大降低[8]。我院自2003年始采用PT方案治疗晚期卵巢癌26例，避免了宿主抗药性，提高了肿瘤局部血药浓度，总有效率达75％，明显优于对照组。其中８例晚期卵巢癌腹腔转移者，经抽液引流腹腔内注入顺铂后继以PT方案治疗，６例腹水全部消失，肿瘤明显缩小。Maclias指出顺铂用大于95 mg/m2，则有1/3患者发生急性肾功能衰竭，但大量动物实验及临床应用探讨都表明通过利尿、水化及甘露醇应用能使顺铂的肾毒性大大降低[9]，我院行大剂量顺铂化疗后给5%GS及5%GNS共2 000 ml水化，20%甘露醇250 ml静滴，26例化疗前后肝肾功能监测，4例GOT、GPT，2例TBLA增高，停药4周恢复，对照组3例GOT、2例GPT、3例TBLA增高，停药4周恢复，2组差异不大，说明顺铂对肝功能有一定的损伤。治疗组除有２例一过性UA、CR增高，停药２周恢复正常，对照组UA、CR正常，24 h尿量及其它检查均正常，肾毒性不明显与对照组相比无显著差异性。另２例WBC下降至2.5×109/L，暂停治疗，经升白能治疗恢复后再行下一疗程化疗。
最近研究表明高浓度泰素主要引起细胞坏死，而低浓度还可以诱导细胞凋亡[10]。并有抗血管生成作用，同时明显降低副反应的发生，泰素化疗对晚期卵巢癌的疗效是肯定的，单用大剂量顺铂治疗晚期卵巢癌难以达到理想的疗效，提高顺铂剂量不一定能改善化疗效果，同时可影响生活质量[11]，泰素与顺铂联合应用可以减少两药的用量，减少不良反应，同时二者有协同作用，对一般抗癌药耐受者仍有效。根据癌细胞的分裂周期，我们认为一年中化疗应完成8～10个疗程，一般不要少于6个疗程。泰素与DDP联合的PT方案在治疗晚期卵巢癌方面，是一种较为理想的方案，经充分的水化、利尿、甘露醇应用可使其不良反应特别是肾毒性减小到最小程度，泰素对一般抗癌药耐受后仍有杀伤癌细胞，诱导癌细胞凋亡的作用，值得临床推广应用。其中6例晚期卵巢癌患者，给PT方案仅一个疗程，4周腹腔积液消退，病灶完全消失，近期疗效显著，但晚期卵巢癌患者总体愈后不佳。我们主张手术后给予早期足量化疗，可采用全身静脉给药和腹腔化疗同时给药，化疗以PT联合用药为佳。卵巢恶性肿瘤转移方式主要通过直接蔓延及腹腔种植，腹腔给药其优点是药物进入腹腔后可以使药物与肿瘤表面充分接触，腔内药物质量浓度要比血浆质量浓度高10～100倍，药物在腔内停留的时间也比较长[12]，副反应较全身用药轻，顺铂80 mg加入2%利多卡因针10 ml腹腔内灌注可做为常规用药，早期足量化疗可以推迟卵巢恶性肿瘤的直接蔓延及腹腔种植，延长生存时间，当卵巢癌进入晚期，目前仍无良好的治疗方法，PT方案的缺点是费用比CP方案高，而且远期疗效尚需临床进一步观察。

　　[]

　　[1]彭澎.卵巢癌肿瘤疫苗研究进展[J].中华妇产科杂志,2004,7：500-502.
　　[2]中华医学会妇产会，中华妇产科杂志编辑委员会.妇科常见恶性肿瘤诊断与治疗规范（草案）[J].中华妇产科杂志,1998,33：749-760.
　　[3]Mliedzinska-maciejewska M,Wcislo G. Mechanism of maltilrug resistance of ovarian cancer[J].Prxegl-lek,2002,59:854-858.
　　[4]崔恒.卵巢癌生物治疗的研究进展[J].中华妇科杂志,2002,4：913-194.
　　[5]Frecdmem DA,Levine AJ.Regulation of the Ps protein by mdma oncoprotein[J].cancer Res,1999,59:1-7.
　　[6]朱培森.５例晚期肺癌以顺铂为主化疗后近期疗效分析[J].肿瘤，1996,16(67):619-620.
　　[7]赛明顿,卡特.肿瘤的科学基础[M].北京：科学技术出版社，1984.794.
　　[8]周际昌,冯秦仪,孙燕,等.高剂量顺铂为主联合化疗对恶性肿瘤的治疗评价[J].中华肿瘤杂志.1987,9(2):136-138.
　　[9]王奇璐.顺泰氨铂治疗恶性肿瘤临床进展[J].中华肿瘤杂志,1983,5(6):461-464.
　　[10]Frasci G,Comelle p,Patzale A, et al. Cispltin paclitael weekly schednle in advanced solid tumors a phade I study[J].Ann oncol,1997,8(3):291-315.
　　[11]石一复.超大剂量顺铂治疗卵巢上皮癌初步报道[J].实用妇产科杂志,2001,16（1）:37－38.
　　[12]李筱梅．妇科恶性肿瘤化疗给药途径的选择[Ｊ].实用妇科与产科杂志,2004,3：145-146.