人禽流感研究进展及其应对策略

【关键词】  流感病毒A型，鸟；人禽流行性感冒；传染病；流行病学研究

　　人禽流行性感冒（简称人禽流感）（avian-human influenza，AHI）是由禽甲型流感病毒中某些亚型的毒株引起的急性呼吸道传染病［1］。2003年12月中旬以来，由H5N1禽流感病毒（avian influenza virus，AIV）引起的高致病性禽流感（highly pathogenic avian influenza，HPAI）肆虐亚洲，之后又蔓延至欧洲诸国。已造成上千万的禽类死亡和重大的损失；在越南、泰国、柬埔寨、印度尼西亚及等多个国家相继出现了人感染禽流感事件。截至2005年10月，据世界卫生组织报道［2］，全球已有118人感染禽流感，其中61人死亡（病死率为51.69%）。虽然尚未发现禽流感（avian influenza，AI）具有人传人的能力［3］，但该病毒有可能通过抗原变异或通过与人流感病毒发生基因重配［4］，产生全球大流行株［5］而造成人的流行或世界大流行。笔者相关，对禽流感在人群中感染的研究进展及其对策作一综述。

　　1  禽流感病毒及其特点

　　AI是由正粘病毒科、流感病毒属的甲型AIV中任何一种血清亚型毒株引起各种家禽及野生禽类感染和(或)发生疫病综合征的传染性疾病。AIV是RNA病毒，可分为15个H亚型（H1～H15）和9个N亚型（N1～N9）。理论上共有135种亚型组合［6］。至今知道能引起AI的仅有H5和H7亚型中的某些毒株［1］。如何判断哪些毒株为HPAIV，目前认为从3个指标来识别［1，3］：①能否形成融斑；②HA切割点处所含碱性氨基酸的多寡；③静脉内致病性指数测定。已知H5N1、H7N7为HPAI［7］。H5N1病毒是引起近HPAI流行的主要毒株，也是迄今发现可从病禽直接感染人的主要毒株［2］。低致病性禽流感病毒(lowly pathogenic avian influenza，LPAI)广泛存在并有向HPAI转变的可能，因此也引起了人们的极大关注［8～10］。目前已知能感染人的AIV有：H5N1、H9N2、H7N7、H7N2和H7N3亚型毒株；感染猪的有H1N1、H4N6、H9N2。AIV与哺乳类流感病毒基因重配，可能还有H5N1亚型毒株；马有H3N8亚型毒株；海豹有H3N3、H4N5、H4N6和H7N7；鲸有H1N3、H13N9和H13N2；水貂有H10N7［1］。AIV属A型流感病毒，因此具备流感病毒的变异特性。AIV的变异决定了病毒和宿主亲嗜性（感染人或禽）、致病性（高致病性或低致病性）、免疫性和暴发流行等［11］。AI的变异分为抗原性漂移（drift）和抗原性转移(shift)［12］两种。抗原性漂移是一种“量变”的累积，比较缓慢，一般不会引起暴发流行。而抗原性转移可引起病毒基因组的“质变”，可产生人群中对其缺乏免疫力的新毒株，因此导致上各次HPAI的大流行。

　　2  AI的公共卫生意义

　　2.1  AIV与AHI的关系  禽类是甲型流感病毒的“储存库”，目前已发现所有的人流感病毒均可在禽中分离到，它们对禽并不致病，但AIV为何能直接感染人？这个问题值得进一步研究［13］。目前有两种假说［8］：①猪作为中间宿主的混合器假说；②AIV直接传播给人，人本身充当混合器。AIV直接感染人类已是不争的事实。20世纪以来，全球曾发生4次人流感大流行，其中3次与AI密切相关：①1918～1919年暴发的有史以来最严重的人类流感，即“西班牙流感”。经研究表明［14］，此次流感由类古典猪流感病毒（H1N1）引起，该病毒的8个基因片段全部来源于欧亚大陆的AIV。②1957年人类第二次流感大流行，被称为“亚洲流感”，血清学研究表明，引起此次大流行的H2N2亚型病毒是AIV RNA2、RNA4、RNA6节段和人流感病毒基因重配而来。③20世纪人类发生的第三、第四次流感暴发分别在1968年（香港）和1977年（香港），Kawaoka等［15］对第三次流行株(H3N2)进行基因研究发现，该流感病毒是由AIV RNA2、RNA4节段与当时流行于人群中的H2N2人流感病毒基因片段重配所致，这也是一个人源和禽源病毒的杂交病毒。此外，从近年来AI的流行史也证明了这一点。1996年，在英格兰从患有结膜炎的养鸭妇女眼中分离到H7N7基因组研究表明，此病毒所有8个基因片段都与禽源性病毒高度同源，证明为禽源性流感病毒感染［16］。1997年香港发生AHI H5N1暴发，导致18人发病，6人死亡，这是人类首次发现AIV可跨越种间屏障直接从鸡传给人，打破了受体特异的AI不能直接传给人的传统观念。对分离到的病毒进行抗原和基因分析，发现该病毒株的8个基因节段均来自AIV，且HA、NA与从禽类分离到的毒株非常相似［3］。

　　2.2  AHI的流行病学特点  ①传染源与传播途径：传染源主要为患AI或携带AIV的鸡、鸭、鹅等家禽，特别是鸡；野禽、飞鸟在AI的传播中扮演了重要角色［22］。尚无人传染人的确切证据。直接接触被认为是主要的传播途径［18，19］。但不排除通过感染禽类的粪便、污染的饲料、饮水、气溶胶、尘埃、笼具、禽蛋、种苗、衣物、运输工具等各种渠道的可能性［20］。②易感人群：人类对AI普遍缺乏免疫力，以13岁以下儿童更为易感，发病平均年龄为13～14岁［19，23］。③临床表现：潜伏期通常为2～4天［19］。不同亚型的AIV感染人类后可引起不同的临床症状。感染H9N2亚型的患者通常仅有轻微的上呼吸道感染症状，部分患者甚至没有任何症状；感染H7N7亚型的患者主要表现为结膜炎；H5N1亚型病毒感染者以发热、肺炎等临床表现为主［17］。也出现不典型症状的患者［20，22］。这些症状上的差异是否由毒株的组织嗜性不同引起尚待进一步研究。④效果：目前认为用于治疗AI的药物［7］有：金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦（达菲）。然而，在治疗过程中发现患者对这些药物产生了抗药性［19，20］。产生耐药性的原因是AIV在病人体内已经发生了变异。因此世界各国积极开展新的抗AI药物的研发。⑤预后：AHI的预后与感染的病毒亚型有关。感染H9N2、H7N7、H7N2、H7N3者大多预后良好，而感染H5N1者预后较差，据目前医学资料报告［24］病死率超过30%。影响预后的因素除病毒外，还与患者年龄、是否有基础性疾病、是否并发合并症以及就医、救治的及时性等有关。

　　2.3  AI给人类造成的危机  AI是当今世界人类面临的最严重的健康威胁之一。这种威胁主要来自于HPAI的变异性，其变异速度之快，令人担忧。据世界卫生组织研究表明［25］：和1997年及2003年的H5N1病毒相比较，2004年的H5N1病毒已经发生了相当程度的变异。至2005年H5N1型AIV再次发生严重变异，特别是HA、HN型基因外表抗原以及其他PB2、NS等抗原。PB2基因出现变异有可能使病毒在哺乳动物细胞中进行有效繁殖和更具毒性。这表明，AIV正在通过各种变异来适应新的宿主和增加毒性，这就增加了H5N1型AIV在人际间传播的可能性。对人类而言，AI最大的威协在于：如果同时感染人类流感病毒和AIV，就有可能在体内重组成可以在人类之间互相传播的新型病毒，而人们对此病毒几乎没有免疫力，那势必将导致又一次的流感大流行。由于水禽和飞鸟是AIV的天然宿主，这种病毒的长期存在，将为其与感染人或其他哺乳动物的流感病毒混合、产生新毒株提供条件。地处三条候鸟迁徙路线中的中国更是危机重重，中国是世界第一大养禽国、人多、禽多、猪多、人与家养动物混居；中国家从猪的鼻分泌物中分离出了AIV，而猪有复制禽类和人类流感病毒的能力，故暴发AI的风险很大。因此，对AIV的基础研究，尤其对AIV的变异机制、基因重组、由禽类向人类传播机理以及病毒在人类之间传播的可能性的研究，非常重要，这些研究将为预防AI在人类引起大流行提供技术储备。

　　3  AI的应对策略

　　应对AI，已不能仅仅满足于那种常规的“水来土掩，兵来将挡”式的防范，更不能仅仅满足地方自觉式的抵御，应该建立起一套缜密的防范机制。

　　3.1  健全法规，制定和完善各级AI疫情应急反应机制和应急预案  面对危机，各省市（区）应严格执行《中华人民共和国动物防疫法》和《中华人民共和国传染病防治法》，根据中央、国务院的相关部署及农业部制定的技术方案，结合当地实际情况制定各自的防控AI应急预案，同时加强各部门对AI的演练，及时发现应急工作体系和工作机制存在的问题并不断完善突发疫情应急机制和预案，提高对突发公共事件的应急反应能力。切实做好各项应急保障措施。一旦发生疫情，务必做到早发现、快反应、严处置，坚决把疫情扑灭在疫点上，严防疫情扩散蔓延。

　　3.2  以预防为主，构筑坚实可靠的防疫屏障  根据传染病防治理论，疫苗免疫是控制AI等疫情的关键环节、主动措施和最后防线［26］。无论是对人还是禽接种流感疫苗是预防AI最有效、最经济的措施。目前我国已自行研制出AI H5N2灭活疫苗、H5N1基因重组灭活疫苗、H5亚型AI重组禽痘病毒活载体疫苗，可分别用于鸡、水禽、肉禽的疫苗免疫接种，保证了各种不同禽类的免疫需要。我国人用AI疫苗临床研究进展顺利，有很好的开发前景。虽然流感疫苗不能直接预防AI，但易感者接种流感疫苗后，可以减少AIV基因和人流感在人体重组的机会，从而降低使人患病的机会。还可以避免对AHI的误诊，从而为AI的确诊争取宝贵时间。因此建议在条件允许的情况下，应该全民接种流感疫苗，尽可能地把下一次大流行的灾难降低到最小。

　　3.3  加强疫情监测及报告制度，建立健全AI预警预报机制  各有关部门（特别是农业部门、卫生部门、林业部门等）加强协作，建立有效的动物流感监测网。如设立各级疫情测报站和边境疫情监测站，加强对家禽、家畜（特别是猪）和野鸟（主要是候鸟）的监测，密切跟踪和及时掌握疫情动态，切实做好疫情预警预报。并不断完善各级疫情报告，明确报告责任，规范报告程序，切实做到“早发现、早报告、早处置、早控制”。

　　3.4  提高AI的综合防控水平  各地、各有关部门之间应建立和完善长效防控合作机制，实行联防联控，在尊重科学规律的基础上采取综合防制措施，如建立有效的诊断方法和标准；制定疫情报告制度和疫情处理机制，做好消毒药物、疫苗等常规物资的储备，依照法律法规做好疫区的划定、隔离和从业人员的经济补偿，对感染禽只采取有效扑杀办法，对污染物采取无害化处理等。目前我国已研制出ELISA技术，荧光定量PCR技术等快速诊断技术，可以用于AI的临床诊断、疫情监测与流行病学调查。

　　3.5  实行群防群控及信息透明机制  通过各种渠道、媒体，加大AI科普知识的宣传力度，提高公众对AI的认知能力和自我防护意识。在AI流行期间，及时、准确、客观报道疫情，让广大人民群众及时了解疫情动向，做好防范措施。调动群众参与AI防治工作的积极性，达到群防群控的效果。

　　3.6  改变养殖业饲养模式  我国部分地区AI的蔓延与养殖业不科学的饲养方式有重大关系［27］。应对AI，应打破目前千家万户各自为政的局面，引导养殖业向规模化、标准化、生态化和化转变，切实改善防疫条件，降低AI发生风险。

　　3.7  加快动物防疫体系的建设和兽医管理体制改革  增强防疫基础设施建设，加强对基层工作人员的培训，提高基层防疫工作能力。

　　3.8  加强国际间交流及区域合作与协调  这次2005年AI风暴不仅给各国的养禽业带来了深远的影响，也给人类防制流感等传染病的工作敲响了警钟。随着全球化的到来，各国经济、、人员、物资的交往越来越频繁，这对经济的推动作用不言而喻，但也给传染病的预防工作带来新的问题。“疫病流行无国际”，面对AI这一人类共同的威胁，任何国家也不能置身度外，除了加强国际间的合作我们别无选择。因此，各国政府及相关组织应抛弃成见，在透明、合作的前提下，建立起全球的信息共享机制以及危机预警、防范、控制体系，共同应对AI将是明智之举。

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