氯吡格雷在PCI中的应用

【关键词】  氯吡格雷；经皮冠状动脉血管重建术；阿司匹林；冠状动脉血栓形成

　　冠心病经皮冠状动脉血管重建术（percutaneous coronary intervention，PCI）从开展到现在已经有二十余年的时间，其间的新技术、新器械、新思想及新观点层出不穷，其中支架内血栓形成和再狭窄是当前热点。血小板激活是导致PCI围术期血栓形成的重要机理之一，PCI损伤处胶原暴露，血管内皮释放von Willebrand因子等粘连蛋白，与血小板结合后使之活化、变形、聚集，启动白血栓形成过程。因此，血小板激活是PCI围术期血栓形成过程中最关键的成分之一，采用有效的抗血小板药物有助于降低其血栓发病率。抗血小板药物在PCI中的应用与PCI同步，1977年Gruentzig［1］进行世界首例经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)时提前3天使用阿司匹林预防血栓形成，至今阿司匹林与噻氯匹啶、氯吡格雷等广泛应用于临床。笔者现就氯吡格雷在PCI中的应用综述如下。

　　1  氯吡格雷的性能特点

　　1.1  氯吡格雷的作用机理  氯吡格雷选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。其抑制血小板聚集的另一个机理是还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集，活化的血小板释放ADP是血小板聚集效应增强的重要因素。

　　1.2  药代动力学和药效学  氯吡格雷经肝脏P450-1A和3A酶系统代谢后，才具有生物活性，生物利用度不受食物影响，进入血液后，与蛋白的结合率为98%，半减期约8h。氯吡格雷的活性代谢产物能迅速与血小板结合，并不可逆性抑制血小板。服用氯吡格雷2h后可抑制血小板聚集，其效果呈剂量依赖性，服药5h内对血小板的抑制作用最强，并持续24h。每日服用75mg，服用3～7天后，血药浓度达到抗血小板聚集的稳定状态(即40%～60%的血小板被抑制)，出血时间延长(为服药前的1.5～2倍)。停用氯吡格雷后，血小板功能大约在5天后恢复正常，与血小板的更新速率一致［2］。

　　2  氯吡格雷在PCI中的应用

　　2.1  氯吡格雷的抗血栓形成效果  血小板激活是PCI围术期血栓形成过程中最关键的因素之一，采用有效的抗血小板药物治疗有助于降低其血栓发病率。Gawaz［3］证明支架置入后血小板功能显著激活，而联合抗血小板治疗的患者体内血小板呈去活化状态，亚急性血栓形成减少。Mehta等［4］PCI-CURE试验是Yusuf等［5］进行的CURE研究中预先设计的亚组研究，主要研究CURE中进行经皮冠状动脉介入治疗的患者的转归。将2658名（CURE研究中12562名患者的21％）无ST段抬高的患者随机分为两组，其中氯吡格雷组1313例，安慰剂组1345例，所有患者均口服阿司匹林，主要终点事件包括PCI手术后30天内心血管病死亡、心肌梗塞或紧急靶血管重建。结果显示氯吡格雷组患者中有59例出现主要终点事件，而安慰剂组出现主要终点事件的人数是86例，相对危险系数为0.70。并且在PCI后，长期给予氯吡格雷，心血管死亡、心肌梗塞、任何原因的血运重建率减少。包括PCI前和手术后氯吡格雷组减少总心血管死亡或心肌梗塞达到31％。Steinhubl等［6］进行的CREDO研究是一项随机双盲安慰剂对照的临床试验，是第一项证实在择期PCI治疗中联合使用双重抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷有益的临床研究。评价PCI术前3～24h给予负荷剂量氯吡格雷300mg和阿司匹林325mg与安慰剂和阿司匹林325mg的疗效。试验从1999年6月开始，2001年4月结束，入选北美99个中心的患者2116例，随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，观察1年。所有患者在手术时和手术后28天接受75mg氯吡格雷加325mg阿司匹林治疗。在为期1年的随访中，对比了长期（1年）服用阿司匹林加氯吡格雷和单用阿司匹林的疗效。结果显示氯吡格雷长期（1年）治疗减少包括死亡、心肌梗塞和卒中的危险为26.9%，而且在PCI手术6h以前给予氯吡格雷负荷剂量获益更大。CREDO试验还显示在PCI患者中，氯吡格雷长期（1年）使用以及PCI术前应用（300mg）的良好安全性是一致的。

　　2.2  在血管内放射治疗中应用氯吡格雷  血管内放射治疗可降低再狭窄，靶病变血运重建和靶血管血运重建发生率，现已成为支架内再狭窄的标准治疗。然而，放射治疗的早期研究显示，6～9个月时主要心脏事件总发生率依然>20%。现认为以上事件是晚期支架内血栓形成所致，故延长二联抗血小板治疗时间和在放射治疗时避免置入新支架可减少以上事件的发生。Ahmed等［7，8］等从事WRIST和LONG WRIST研究显示，6个月时抗血小板治疗延长组完全闭塞和晚期血栓形成发生率分别为5.8%和2.5%，低于放射治疗组，但与过去的安慰剂对照组无明显不同。抗血小板治疗延长组的主要不良心脏事件发生率有降低趋势(6个月治疗组为23.3%，1个月治疗组为32.0%；P=0.13)。支架内再狭窄患者应用放射治疗后服用6个月氯吡格雷和阿司匹林耐受性良好，晚期血栓形成率低于氯吡格雷和阿司匹林1个月治疗组。Waksman等［9］进行WRIST12研究时，在放射治疗后应用了12个月阿司匹林和氯吡格雷。15个月时，在WRIST 12研究中，25例(21%)发生主要心脏事件，而对照组研究43例(36%，P=0.01)。在WRIST 12研究中，12个月时靶病变血运重建和靶血管血运重建发生率降低(23%vs39%，P=0.005)。该研究显示，服用12个月氯吡格雷的疗效优于6个月，因此建议支架内再狭窄患者放射治疗后至少应服用12个月氯吡格雷。

　　2.3  药物释放支架中应用氯吡格雷  药物释放支架是治疗再狭窄的最新进展［10］，其通过抑制新生内膜增生而明显降低再狭窄。由于药物释放支架可抑制内膜增生，因此需考虑应用后急性、亚急性或晚期血栓形成。大多数临床研究采用二联抗血小板药物，至少使用2个月［11，12］。

　　3  氯吡格雷应用的安全性

　　Bertrand等［13］进行大型双盲CLASSICS试验时，将1020例成功支架置入术后患者随机分成3组:①氯吡格雷300mg负荷量后75mg/ｄ维持量加阿司匹林325mg/ｄ组；②氯吡格雷75mg/ｄ加阿司匹林325mg/ｄ组及③噻氯匹啶250mg，每天2次加阿司匹林325mg/ｄ组；28天后，主要终点事件(严重外周血管或出血并发症，中性粒细胞下降，血栓性血小板减少性紫癜、非心脏事件造成的早期停药)的发生率；③组为9.1%，①、②组为4.6%，P<0.01。而各组间疗效差异无显著性。氯吡格雷加阿司匹林的安全性或耐受性优于噻氯匹啶加阿司匹林，而且两者疗效同样好。另外该试验亦表明氯吡格雷300mg负荷量给药法具有很好的耐受性，不会增加出血的危险。2006年３月９日在第54届美国心脏病年会（ACC）首次公布的CLARITY研究是研究ST段抬高急性心梗患者在标准治疗（包括阿司匹林、肝素、低分子两肝素和溶栓）基础上，加用氯吡格雷的疗效和安全性。结果治疗组未增加心肌梗塞血栓形成(TIMI)严重出血和颅内出血的发生率。即使在手术（CABG）患者中使用氯吡格雷75mg也不增加出血的风险。

　　4  氯吡格雷的负荷剂量

　　Steinhubl等［14］的CREDO试验研究了术前应用负荷剂量氯吡格雷300mg的最佳时间。结果显示，术前应用氯吡格雷的时间与一级终点事件(死亡、心肌梗塞和急诊靶血管血运重建)的风险呈显著的反比关系。与对照组相比，仅术前应用时间>15ｈ的患者才能获益。术前应用氯吡格雷的时间越长，减少血栓栓塞事件的获益越明显，安慰剂组为8.3%，应用时间<15ｈ的为7.8%，>15ｈ的患者为3.5%。与未接受负荷剂量的患者相比，非急诊PCI患者若不在PCI至少15ｈ前给予负荷剂量氯吡格雷，则获益并不增加。最近，有研究［15］显示，300mg负荷剂量的氯吡格雷并不能达到满意的抗血小板功能，600mg负荷剂量理论上可能具有更强的抗血小板作用，今年来已经在临床实验中应用，Angiolillo等［16］研究50例冠脉支架的患者，27例口服300mg氯吡格雷，23例口服600mg氯吡格雷，同时测量血小板聚集和激活功能，结果显示与300mg剂量组比较，600mg组具有更强、更快的血小板活化抑止功能，提高了对氯吡格雷反应的例数。一系列的循证医学证据确立了氯吡格雷在抗血小板治疗中的地位，PCI合用氯吡格雷能取得良好的疗效。2004年9月的第七届美国胸科医师协会（ACCP）会议公布了抗栓和溶栓治疗指南（ACCP7）。其中关于择期PCI患者，ACCP7推荐术前使用和术后使用阿司匹林（1A级）；对于置入支架的患者，推荐应用阿司匹林和一种噻吩并吡啶衍生物（噻氯匹定或氯吡格雷）联合治疗，不推荐全身抗凝治疗（1A级）。建议首选氯吡格雷，次选噻氯匹定（1A级）。其安全性或耐受性好。作为新一代ADP受体拮抗剂，氯吡格雷安全性或耐受性好，具有很好的应用前景。

【】
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