抵抗素与2型糖尿病血管并发症的研究进展

【关键词】  抵抗素；2型糖尿病；糖尿病血管病变

　　糖尿病血管并发症是导致糖尿病患者致死、致残的重要原因，但其发病机理尚未完全清楚。抵抗素是新近在小鼠脂肪细胞发现的蛋白激素，因具有直接对抗胰岛素介导的葡萄糖摄取作用而得名，但在人体此作用尚存在争议。有研究发现［1］，高抵抗素与人肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病有关，且可能是胰岛素抵抗和心血管疾病间的重要联系分子。作者现就抵抗素及关于抵抗素与糖尿病并发心血管疾病可能机理的基础和临床研究进行综述如下。

　　1  概述

　　以前人们认为脂肪组织只是一个过剩热量的贮存所，但最近越来越多的研究显示［2，3］，脂肪细胞合成和分泌大量的具有生物活性的分子，通常被称为脂肪因子，包括肿瘤坏死因子(TNF-α)、瘦素、白细胞介素-6(IL-6)、纤溶酶原活化因子抑制-1(PAI-1)、脂联素。这些脂肪因子不仅与胰岛素抵抗综合征的发病机理有关，而且参与动脉粥样硬化的形成，这使得脂肪因子成为研究的热点。2001年美国宾洲大学医学院Steppan等［4］在小鼠脂肪细胞发现了另一种脂肪因子：抵抗素(resistin)。抵抗素属富含半胱氨酸分泌型蛋白家族（RELMs）中的一员。抵抗素富含半胱氨酸和丝氨酸残基，并且具有独特的半胱氨酸重复结构(C-X11-C-X8-C-X-C-X3-C-X10-C-X-C-X-C-X9-CC-X3-6-END)。它还是一个由二硫键连接而成的同型二聚体，分子内的二硫键是维持抵抗素空间构象及其生物活性的重要结构。体内和体外实验发现细胞内的抵抗素能对抗胰岛素。体外细胞学试验证明，抵抗素可使胰岛素诱导的3T3－L1脂肪细胞对葡萄糖的摄取减少37％，用抵抗素抗体则起相反作用；肥胖和糖尿病老鼠的循环抵抗素水平增加；注射重组抵抗素后可使正常鼠发生糖耐量减低和胰岛素抵抗，使用抗体中和抵抗素的作用后肥胖鼠的高血糖状况可明显改善。予过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂噻唑烷二酮类药物可以减少抵抗素的表达和分泌。认为它可能是肥胖导致2型糖尿病的关键因子，是脂肪组织介导肥胖相关的胰岛素更确凿的证据。对人的研究发现［5］，人的抵抗素基因位于19号染色体，其mRNA 全长为476个碱基，编码108个氨基酸残基组成的抵抗素蛋白。通过比较分析小鼠和人类编码抵抗素基因的片段发现，在氨基酸水平，两种蛋白有59%的同源性，在mRNA水平有64.4%的一致性。在人前成脂细胞中测到较高水平的抵抗素mRNA，但随着脂肪细胞的分化，抵抗素mRNA水平逐渐减低，在成熟的脂肪细胞中几乎测不到，但是在单核细胞中却极易测得［6］，提示人抵抗素与鼠的抵抗素可能具有不同功能。

　　2  抵抗素与糖尿病血管并发症

　　2.1  抵抗素与内皮细胞的关系  抵抗素直接促进内皮的机能紊乱，而内皮机能紊乱贯穿于糖尿病血管病变发生、的整个过程。Verma等［7］用人重组抵抗素孵育人大隐静脉内皮细胞24h后，检测其内皮素1(ET-1)、一氧化氮等相关信号分子的表达发现，抵抗素通过促进ET-1的释放来促进内皮细胞的活化；抵抗素能上调血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）(VCAM-1和ICAM-1是动脉粥样硬化形成过程中促单核细胞黏附的三个主要分子中的两个，还有一个是E选择素［8］)和单核细胞趋化因子-1（MCP-1）表达，下调肿瘤坏死因子受体相关因子-3(TRAF-3)的表达；抵抗素不影响CD40受体表达，但CD40配体致MCP-1的生成增加。而TRAF-3抑制CD40配体的信号转导通路。Kawanami等［9］研究也发现抵抗素增加人主动脉内皮细胞的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）mRNA的表达。说明抵抗素具有潜在的血管活性作用。据此，有研究者［7］提出一个抵抗素通过影响脂肪细胞和内皮细胞间交互作用而发挥作用的模型:脂肪细胞可产生如TNF-α、PAI-1、瘦素、抵抗素等细胞因子，这些因子可在脂肪组织的局部发挥重要功能，并对血循环中的生物活性分子产生效应，抵抗素可能经此途径改变内皮功能，刺激内皮细胞活化。

　　2.2  抵抗素能促进血管平滑肌细胞（SMCs）的增殖和迁移  血管SMCs的增殖及血管SMCs从血管中层向血管内膜的迁移在动脉粥样硬化的形成和发展中起着关键性作用。Calabro P［10］等用不同剂量的抵抗素刺激人主动脉血管SMCs（HASMCs）48h后，发现抵抗素通过激活细胞外信号调节激酶1/2（ERK 1/2）和磷脂酰肌醇（-3）激酶（PI3K）信号通路来促进HASMCs的增殖。一系列血管内超声研究已证实［11］过度的血管内膜SMCs增生导致2型糖尿病相关性血管再狭窄。Hye Seung Jung等［12］用不同浓度的抵抗素孵育人血管SMCs和人脐静脉内皮细胞，通过细胞刮擦伤试验发现抵抗素在SMCs的迁移中起到趋化因子的作用。同时也发现抵抗素促进人脐静脉内皮细胞分泌PAI-1和ET-1，再次证明抵抗素可以影响内皮细胞功能。

　　2.3  抵抗素与炎症因子的关系  抵抗素可能是各炎症因子的效应分子，而炎症在动脉粥样硬化的发病机理的重要性已经确定。Lu等［13］给予炎症刺激物脂多糖(LPS)使大鼠白色脂肪组织和白细胞中抵抗素mRNA水平升高，也使3T3-L1脂肪细胞和人外周血单核细胞中抵抗素mRNA水平升高；Lehrke M［14］等的人体外和体内试验显示，内毒素作为炎症刺激因子使TNF-α、IL-6等多种炎症因子产生和释放，后者使抵抗素高表达，如果给予炎症抑制剂和胰岛素增敏剂阿司匹林和罗格列酮（两种药物已经被证实具有对抗NF-κB的作用，而NF-κB是炎症途径的强力诱导剂）可以减少抵抗素的表达。

　　2.4  抵抗素与胰岛素的关系  动物实验和体外实验［4］显示抵抗素损伤了胰岛素的敏感性，导致胰岛素抵抗，表现为高血糖、高胰岛素血症。Silha JV等［15］的临床研究也表明抵抗素与胰岛素抵抗指数呈显著正相关。章建梁等［16］的临床研究认为，抵抗素可能损害或抑制β细胞胰岛素的分泌功能，是升高血糖的另一机制。高血糖通过增加机体氧化应激发生［17］，诱导内皮依赖性血管舒张功能异常，非酶促蛋白糖基化形成［18］，蛋白激酶C活化［18］等途径促进血管病变。高浓度胰岛素诱导血管内皮细胞调亡，而且与葡萄糖协同作用大大促进内皮细胞调亡，损伤血管内皮［19］；胰岛素还作为一种细胞增殖因子，促进动脉壁SMCs增殖和脂质沉积，高胰岛素血症也可以刺激血管SMCs的增生，增加皮下SMCs及成纤维细胞摄取脂蛋白胆固醇，减少内皮下泡沫细胞中胆固醇的移除，以及增加胰岛素样生长因子的释放，从而导致动脉粥样硬化发生与发展［20］。但也有动物实验［21］和临床研究［22］显示，抵抗素与胰岛素抵抗无关。尚有研究发现抵抗素与胰岛素抵抗呈负相关［23］。所以抵抗素与血糖、胰岛素抵抗的关系还有待进一步的研究来阐明。

　　2.5  抵抗素与脂代谢的关系  高抵抗素致游离脂肪酸、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低［11，24］。而脂代谢紊乱与动脉粥样硬化密切相关。在抵抗素直接作用和抵抗素抑制胰岛素对肝脏脂解的抑制作用下［25］，肝脏合成极低密度脂蛋白增加、甘油三酯分泌率升高导致肝脏脂蛋白输出增加，同时，肝脏中与脂蛋白代谢有关的蛋白如低密度脂蛋白受体、载脂蛋白AI表达减少，使脂蛋白的肝脏回收减少。Satoh H等［24］研究发现在抵抗素高表达的动物模型中，胰岛素对脂肪组织的脂解抑制作用减弱，使得血游离脂肪酸升高。

　　3  展望  
　　
　　抵抗素的发现为胰岛素抵抗的理论增加了新的内容，进一步明确了脂肪组织是一种重要的内分泌器官，并为胰岛素抵抗的发病机理及提供了新的思路。抵抗素不仅引发胰岛素抵抗，同时使内皮功能紊乱，促进炎症发展，导致动脉粥样硬化，推测和2型糖尿病血管并发症相关联。但目前尚有许多问题亟待解决，如关于抵抗素与胰岛素抵抗的关系，还有许多不同甚至完全相反的研究结论；抵抗素的受体及下游的信号传导途径未明了。随着抵抗素研究的深入，将更深入的了解抵抗素的生理功能及为防治胰岛素抵抗有关的疾病提供重要的理论依据和治疗策略。

【】
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