5_HT1A自身受体与抑郁症

【关键词】  抑郁症；5_HT1A自身受体；脱敏

    ［摘要］5_羟色胺(5_HT)系统与抑郁症有关。5_HT神经元功能可被胞体5_HT1A自身受体负反馈所调节。5_HT1A自身受体的脱敏时间可能同抗抑郁药物2～3周的起效潜伏期有关。研究开发5_HT1A自身受体选择性拮抗剂，将能起到加速和增强目前抗抑郁药物疗效的作用。本文就抑郁症5_HT1A自身受体脱敏的研究进展作一综述。

　　［关键词］抑郁症；5_HT1A自身受体；脱敏

　　抑郁症是一种高发精神障碍，普通人群中的终生患病率为15%～20%，女性为男性的2倍［1］，而有重型抑郁发作史的自杀率高达15%。世界卫生组织推测在未来20年内，抑郁症将从疾病负担的第4位上升到第2位［2］。抑郁症的病因和病理机制迄今尚不清楚，既往研究发现5_羟色胺(5_HT)系统在抑郁症的发生及治疗中起着重要作用，但对其中进一步的调控机制知之甚少。本文就抑郁症5_HT1A自身受体脱敏的研究进展作一综述。

　　1　5_HT系统与抑郁症

　　抑郁症病因同5_HT系统活性的下降至少部分有关［3］。脑内5_HT系统广泛投射到皮层和边缘系统，作为神经递质的5_HT在调节心境及行为方面起着主要作用。5_HT的合成受到前体色氨酸含量和色氨酸羟化酶(TPH)活性的调节，特别是TPH2是脑中5_HT合成的限速酶［4］。5_HT释放到突触间隙后，大部分被5_HT转运体重摄取进入突触前膜内，其中一部分重新进入突触小泡内储存，另一部分被单胺氧化酶降解以终止其活性。

　　5_HT受体基因中含量最丰富的是5_HT1A，其位于人类染色体5q112～13。5_HT1A受体在脑内除作为突触后受体广泛分布于海马、皮层、连接皮层与海马的中间神经元、杏仁核和下丘脑外，还是中缝核神经元最重要的胞体自身受体。突触前后5_HT1A受体信号转导都是通过与Gi/Go蛋白偶联，抑制cAMP的生成，灭活Ca2+通道，激活K+通道完成。控制5_HT能神经传递一个非常重要的机制就是由5_HT1A自身受体介导的自我反馈调节。中缝核5_HT1A自身受体被5_HT或激动剂激活后，通过负反馈调节5_HT神经元放电，减少神经元的放电频率、神经递质释放和蛋白激酶活化。另外，5_HT1A受体还对位于轴突丘部产生动作电位的起始关键部位的突触后细胞发挥抑制效应。因此5_HT1A受体对5_HT能神经传递不论在突触前还是突触后都具有很强的调节能力［5］。

　　大量证据支持5_HT能神经传递降低与抑郁症有关［6］：通过快速耗竭色氨酸来降低5_HT合成，可导致50%～80%抑郁症患者复发，并且可以降低正常心境。大多数抗抑郁剂［选择性5_HT再摄取抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和三环类药物(TCAs)］被认为至少部分是通过增强5_HT能神经传递而发挥抗抑郁作用。这些药物可快速增加突触部位5_HT，然而发挥抗抑郁效应却在治疗2～3周后。2～3周的起效潜伏期提示，5_HT浓度的增加仅仅是发挥抗抑郁作用的初始环节，抑郁改善之前突触前后的5_HT系统一定有长时程适应性改变，推测可能同中缝核神经元胞体和树突的5_HT1A自身受体的负反馈调节有关。

　　2 长期抗抑郁药物治疗后5_HT1A受体的适应性改变

    短期给予SSRIs治疗后，神经元胞体周围5_HT含量升高，激活胞体自身受体，使5_HT神经元放电频率降低，释放减少，削弱阻断回吸收引起的胞外5_HT含量增高，降低5_HT能神经传递，使突触后5_HT受体活化对治疗效果所起的作用比预期的低；SSRIs治疗2～3周后，5_HT神经元的胞体周围5_HT含量持续升高使5_HT1A自身受体发生适应性脱敏，使自身受体对5_HT神经元负反馈功能减弱，导致5_HT能神经传递增强，增强的程度同抑郁症症状的改善程度相关［7］。在5_HT转运体基因敲除小鼠也可以观察到类似现象。5_HT1A受体基因敲除鼠因缺乏突触前5_HT1A受体的抑制作用，氟西汀可立即增加5_HT的释放，这一点同5_HT1A自身受体负反馈作用一致。啮齿类动物在经各种不同的抗抑郁［MAOIs和TCAs(以单胺类系统为靶标)；电休克、透颅磁刺激(以多个系统作为靶标，并对SSRIs/TCA抵抗患者亦有效)；新型抗抑郁药NK_I受体拮抗剂(NK_869)］长期治疗后，都可产生5_HT1A自身受体脱敏作用，提示在抑郁症治疗中，5_HT1A自身受体的适应性改变发挥了重要作用。

　　有学者提出设想：选择性拮抗5_HT1A自身受体，可阻止因SSRIs增加突触间隙5_HT而产生5_HT1A自身受体的激活，阻止负反馈的作用发生，使突触后5_HT能神经传递增加，加速和增强SSRIs的作用［8］。临床上发现单独应用5_HT1A选择性配体(如丁螺环酮，伊沙匹降)只有微弱的抗抑郁效应，而SSRIs合并吲哚洛尔(β_肾上腺素受体和5_HT1A受体拮抗剂)可加速抗抑郁剂的效应，支持5_HT1A受体拮抗剂可加快抗抑郁药物的临床效应的观点。然而有的临床实验表明吲哚洛尔的增效作用并不总是有效，推测与所用吲哚洛尔剂量尚不足以完全占据中枢系统5_HT1A自身受体有关。正发射断层扫描术(PET)也证实上述临床实验使用的吲哚洛尔剂量只能阻滞40%的5_HT1A自身受体，并发现吲哚洛尔优先作用于胞体自身受体［9］。另外吲哚洛尔对中缝核神经元5_HT1A自身受体具有部分激活作用，增强由5_HT激活自身受体引起的抑制效应，从而促进5_HT1A自身受体的脱敏，加快抗抑郁药物起效时间。总之，这些研究提示5_HT1A自身受体激活阻滞了SSRIs增强5_HT能神经传递的作用，药物的抗抑郁效应只有在自身受体脱敏后才能发挥。有关突触间隙5_HT含量增加优先脱敏突触前5_HT1A自身受体的机制尚不清楚，或许和突触前后神经元5_HT1A受体储备或调节能力的不同有关［10］。另外，抗抑郁治疗后突触后5_HT能神经传递增加还需更多的突触后因素发生适应性改变，如神经营养因子信号的补充、突触的重构或神经元的再生［11］。

　　3  5_HT1A受体脱敏的适应机制

　　受体脱敏的分子机制涉及到信号由受体到效应器传递过程中的许多环节［12］，包括脱偶联、内在化和降解。脱偶联是通过被激动剂占领的受体蛋白C末端丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化作用而完成，而磷酸化作用需要偶合G蛋白偶联受体激酶(GRK)及/或PKA的催化。具体过程如下：神经递质或激动剂和高亲和力的受体结合激活受体，Gα亚单位上的GDP被GTP取代，Gα和Gβγ亚单位分离，游离的Gβγ亚单位将GRK锚定在膜上，GRK引起受体蛋白C末端丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化，启动受体_G蛋白脱偶联，造成受体_G蛋白复合体解离，阻止通过G_蛋白进行的受体信号转导，上述脱偶联过程在几秒钟内即可完成。脱偶联并没有把受体从细胞膜上移走，在除去激动剂后受体活性可迅速逆转，转化成低亲和力的形式引起与配基的分离。在没有激动剂作用的情况下，膜受体也会以较慢的速率向胞内转移称之为内在化。β_arrestins和受体结合，可把受体从质膜上转移到带内涵蛋白包套的囊泡内，在几秒到几分钟内即可完成受体的内在化。值得注意的是内在化的受体未必是没有活性的，当外来刺激移除后，内在化的受体启动有丝分裂元激活蛋白激酶偶联通路介导信号转导，说明内在化的受体也是受体发生适应性改变的一种快速启动因子。磷酸化受体在去磷酸化后，受体同β_arrestin分离使受体再回到膜表面，称为再循环，受体再循环的速率依赖于磷酸化受体同β_arrestins的亲和力。当神经递质持续在较高水平时或持续性地给予激动剂数小时后，受体持续内在化时，内在化的囊泡被溶酶体融合，成为一种目前还不完全清楚的降解过程的靶目标，在24～48h内导致受体降解和受体数目的下调［12］。这样激动剂诱导受体脱敏的几个过程构成长期应用抗抑郁药物后调节5_HT1A自身受体和5_HT功能的适应性机制的基础。

　　在体内5_HT1A自身受体更新时间估计为转录停止后2～3d［13］，但鉴于新受体基因表达和蛋白合成的改变需要一个持续较长的时间过程，因此推测5_HT1A受体基因转录和蛋白翻译方面的改变或许和抗抑郁药物起效延迟有关。

　　4  抑郁症中5_HT1A受体基础表达水平的改变

    5_HT1A自身受体在长期服用抗抑郁药物后出现脱敏现象，导致中缝核神经元放电去抑制和5_HT能神经传递的增强。反过来可以推测5_HT1A自身受体基础表达水平升高能使个体易患抑郁症或患其他同5_HT系统功能失调有关的疾患。来自抑郁自杀者的尸检证据也表明，中缝核部位的5_HT1A自身受体显著上调，突触后5_HT1A受体位点则无变化［14］。有证据表明胚胎期5_HT1A受体的活性可以负性调节5_HT神经元的数目及分化，提示抑郁症患者5_HT1A自身受体的增加具有减少5_HT神经元数目的功能。另外尸检研究发现在重型抑郁症患者海马以及背外侧前额皮质部位突触后的5_HT1AmRNA减少，也观察到抑郁症自杀者突触后5_HT1A信号转导减少，提示在抑郁症中突触后的5_HT能神经传递功能也是下降的［15］。以上研究表明凡能降低5_HT能神经传递的都能使个体易患抑郁症。

　　PET研究表明，在双相抑郁、单相抑郁和惊恐障碍患者中，突触后特别是在背外侧前额皮质5_HT1A受体密度下降；相反精神分裂症患者前额皮质部位的5_HT1A结合位点增加［16］。有关尸检脑的详细形态测定分析也发现抑郁症患者前额叶皮质树突减少、神经元和胶质细胞变小，可能同这些部位5_HT1A受体水平下降有关。对用SSRIs有效和无效的抑郁症患者进行影像学比较研究发现，前额和前扣带回部位葡萄糖代谢活性的增加同药物的疗效相关。抑郁症中皮层神经元的数目、大小、或受体水平的减少部分是因为皮层-边缘回路的损伤，也可能是由于5_HT、应激/糖皮质激素或其他可以减少海马神经发生和分化的信号的变化所引起。最近对17例影像学病例对照分析发现，海马和杏仁核的体积大小同重型抑郁症严重程度相关。虽然第一次发作的抑郁症患者同对照相比已经显示出海马功能(记忆力)受损，但只在有过几次抑郁发作的患者才能观察到海马体积的减小，这提示抑郁症海马功能损伤是一个渐进性过程。海马发育和活性的降低可导致抑郁，应加强其应激的效应，降低同抑郁症有关的单胺类神经传递。应激轴也可以下调海马部位的5_HT1A受体并且减少海马部位的神经发生和分化产生，导致海马功能失调并最终使得皮质_边缘回路异常［17］。加上因中缝核细胞的丢失或5_HT1A自身受体的增加引起的突触前活性的降低，使得5_HT能神经传递特别是经由5_HT1A受体介导的下降使得个体更易患抑郁症。

　　综上所述，5_HT1A受体在与5_HT系统相关疾病的发生和治疗中起关键作用。5_HT1A自身受体水平的增加，5_HT1A自身受体参与所致5_HT神经元数目的减少，突触前活性被抑制所造成的5_HT能神经传递减少，都构成个体易患抑郁症的神经生物学基础。

　　5 展望

　　5_HT1A受体通过突触前自身受体调节中缝核5_HT能神经元的活性，并且介导边缘系统、皮层、下丘脑及其他一些脑区的突触后5_HT1A受体活性。5_HT1A自身受体在调节5_HT能神经传递方面的重要性，使得5_HT1A自身受体对于研究抑郁症的发病机理和治疗非常重要。目前的抗抑郁剂还存在起效滞后的缺点，进一步研究开发5_HT1A自身受体选择性拮抗剂，将能起到加速和增强目前抗抑郁药物疗效的作用。

　　：

　　［1］Fava M，Kendler KS. Major depressive disorder［J］. Neuron，2000，28：335-341.

　　［2］World Health Organization. The world health report 2001. Mental health，new understanding，new hope［C］. Geneva， Switzerland：WHO Marketing and Dissemination，2001.

　　［3］Hensler JG. Regulations of 5_HT1A receptor function in brain following agonist or antidepressant administration［J］. Life Sci，2003，72：1 665-1 682.

　　［4］Walther DJ，Peter JU，Bashammakh S，et al. Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform［J］. Science，2003，299(5 603)：76.

　　［5］Barnes NM，Sharp T. A review of central 5_HT receptors and their function［J］. Neuropharmacology，1999，38：1 083-1 152.

　　［6］Elhwuegi AS. Central monoamines and their role in major depression［J］. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2004，28：435-451.

　　［7］Middlemiss DN，Price GW，Watson JM. Serotonergic targets in depression［J］.Curr Opin Pharmacol，2002，2(1)：18-22.

　　［8］Bier P，Ward NM. Is there a role for 5_HT1A agonists in the treatment of depression？［J］. Biol Psychiatry， 2003，53：193-203.

　　［9］Rabiner EA，Gunn RN，Castro E，et al. β_Blocker binding to human 5_HT1A receptors in vivo and in vitro： implications for antidepressant therapy［J］. Neuropsychopharmacology，2002，2(1)：18-22.

　　［10］Shen C，Li H，Meller E. Repeated treatment with antidepressants differentially alters 5_HT1A gonist_stimulated
［35S］GTP gamma S binding in rat brain regions［J］. Neuropharmacology，2002，42：1 031- 1 038.

　　［11］Duman RS. Role of neurotrophic factors in the etiology and treatment of mood disorders［J］. Neuromol Med，2004，5：11-26.

　　［12］Albert PR，Lemonde S. 5_HT1A receptors，gene repression，and depression：guilt by association［J］. Neuroscientist，2004，10(6)：575-593.

　　［13］Gross C，Zhuang X，Stark K，et al. Serotonin1A receptor acts during development to establish normal anxiety_like behaviour in the adult［J］. Nature，2002，416：396-400.

　　［14］Stockmeier CA.Involvement of serotonin in depression：evidence from postmortem and imaging studies of serotonin receptors and the serotonin transporter［J］.J Psychiatr Res，2003，37(5)：357-373.

　　［15］Arango V，Underwood MD，Boldrini M，et al. Serotonin 1A receptors, serotonin transporter binding and serotonin transporter mRNA expression in the brainstem of depressed suicide victims［J］. Neuropsychopharmacology，2001， 25：892-903.

　　［16］Tauscher J，Kapur S，Verhoeff NP，et al. Brain serotonin 5_HT(1A)receptor binding in schizophrenia measured by positron emission tomography and［11C］WAY_100635［J］. Arch Gen Psychiatry，2002，59：514-520.

　　［17］Macqueen GM，Campbell S,Mcewen BS,et al.Course of illness,hippocampal function,and hippocampal volume in major depression［J］.Proc Natl Acad Sci USA,2003,100：1 387-1 392.