抗糖尿病新化合物MCC-555合成工艺改进

               作者： 孙良鹏，吴艳玲，郑光浩，朴虎日  

　［摘要］ ［目的］ 优化化合物MCC的合成工艺. ［方法］ 以6-羟基-2-萘甲醛为原料，经Knoevenagel缩合反应、Williamson成醚反应及催化氢化反应合成得到目标化合物. ［结果］ 中间体及产物的结构经IR， 1 HNMR和MS确证，总产率为66.5%. ［结论］ 合成工艺反应条件温和，操作简便，反应可控性好，适合于生产.

    ［关键词］ 化学，药物;糖尿病;合成

    ABSTRACT:OBJECTIVE To synthesize the compound MCC-555that possessing antidiabetic activity.METHODS MCC-555was synthesized using6-Hydroxy-napthalene-2-carbaldehyd through Knoevenagel condensation reaction，Williamson reaction and hydrogenation reaction.RESULTS The structures of intermediates and target compound were determined by IR， 1 H-NMR and MS.The total yield was66.5%.CONCLUSION A simple and easily controlled process for synthesis of MCC-555was established.Key words: chemisty，pharmaceutical;diabetes mellitus;synthesis

    MCC-555（1）化学名为5-［6-（2-氟-苄氧基）-萘-2-甲基］-噻唑烷-2，4-二酮，体外实验结果表明，它为PPARα/γ双重激动剂，可改善Ⅱ型糖尿病患者对胰岛素的抵抗性，具有较强的降低血糖及血脂作用，副作用小，安全性高 ［1］ .实验结果表明，口服MCC-555后其降低血糖效应呈剂量依赖性，作用强于曲格列 酮和吡格列酮，可成为新的糖尿病药物.MCC-

    555由日本Mitsubishi制药公司开发，现正处于Ⅱ期临床研究 ［2］ .Hiroshi等 ［3］ 报道的它其合成方法是以6-羟基-2-萘甲醛为起始原料经Knoevenagel缩合反应及Williamson成醚反应、催化氢化反应制备而成，总产率为62%.Hiroshi等 ［3］ 提出，5-［6-（2-氟-苄氧基）-萘-2-亚甲基］-噻唑烷-2，4-二酮（4）合成所用反应体系为NaH/DMF或BuOK/DMSO，该方法收率低，后处理复杂，且要求在无水无氧条件下进行反应，增加了其难度，不适合于工业化生产.本实验改用相转移催化剂四丁基溴化铵/甲苯体系 ［4］ ，催化氢化过程改用二氧六环-甲醇混合液（5∶1）为催化剂 ［5，6］ ，改进工艺后合成路线如下:

    1 实验部分

    1.1 主要仪器和试剂  熔点用X-5型显微熔点测定仪测定;氢谱用Bruker AV-300型磁共振仪测定，以氘代氯仿为溶剂，以TMS为内标物;质谱用HP1100LC/MS1946A型质谱仪测定;层析硅胶系为青岛海洋化工厂出品.本实验所用试剂均为AR级或CP级. 1.2 实验步骤

    1.2.1 2，4-噻唑烷二酮的制备  合成方法参照［7］进行.

    1.2.2 5-（6-羟基-2-萘亚甲基）噻唑烷-2，4-二酮的合成  在带有回流分水器装置的三颈瓶中加入化合物（2）（3.44g，20mmol），2，4-噻唑烷二酮（2.34g，20mmol）和甲苯100mL，搅拌，待全部溶解后加入催化量的六氢吡啶及冰醋酸，在N 2 保护下回流4h30min，反应液在冰箱中冷冻过夜 ［8］ ;过滤沉淀，用乙醚淋洗沉淀，真空干燥得4.66g浅黄色固体，收率为86.0%.

    1.2.3 5-［6-（2-氟-苄氧基）-萘-2-亚甲基］-噻唑烷-2，4-二酮的合成  将化合物（3）（4.30g，15mmol）加入到20mL含1.60g氢氧化钠的水溶液中，在70℃水浴中充分溶解，备用.另取2.59g邻氟氯苄（18mmol），0.15g四丁基溴化铵（0.50mmol），30mL甲苯混合，升温至100℃时加入化合物（3）的

    钠盐溶液，控制反应温度为100℃，剧烈搅拌2h  30min，停止反应，分出有机层，用30mL80℃的水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去甲苯及过量的反应物，粗产品经硅胶柱分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚（1∶3，V/V），得浅黄色固体5.06g，收率为84.2%，熔点为280.5～282.8℃. 1 H-NMR（300MHz，CDCl 3 ）δ为7.77～6.91（m，11H），5.30（s，2H）.IR（KBr），cm -1 为3439（υ N-H ）;2876（υ CH ）;1736（υ C=O ）;1687（υ C=O ）. 1.2.4 5-［6-（2-氟-苄氧基）-萘-2-甲基］-噻唑烷-2，4-二酮的合成  将化合物（4）（7.82g，20mmol）溶解于40mL二氧六环-甲醇（5∶1）混合溶液中，移至反应釜内，加入50g/L Pd-C（1.05g），通入氢气使压力升至6.2MPa，升温至100～105℃，控制氢气压力为8.0～8.5MPa，反应4h，降温至60℃，趁热过滤，得澄清透明溶液，减压蒸除溶剂，得白色固体7.20g，收率为91.8%，熔点为255.3～257.0℃. 1 H-NMR（300MHz，CDCl 3 ）δ为7.82～6.94（m，10H），5.22（s，2H），4.35～4.30（m，1H），3.43～3.38（m，1H），3.29～3.22（m，1H）.IR（KBr），cm -1 为3437（υ N-H ）;1738（υ C=O ）;1686（υ C=O ）.MS（m/z）:382.53（M + ）.

    2 讨论

    改进工艺后原料易得，成本降低，操作简单、方便及安全，且缩短了反应时间，提高了产率，3步反应总收率为66.5%.总之，本合成工艺反应条件温和，反应可控性好，适合于生产.

　　［参 考 文 献］

    ［1］ 黄莺，张惠斌.以PPAR为靶点的抗糖尿病药物研究［J］. 药学进展 ，2004，28（5）:193.

    ［2］ 成峰，沈建华.PPARγ激动剂的研究进展［J］. 药物化学杂志 ，2003，13（2）:110.

    ［3］ Hiroshi O，Hiroki U，Akira M，et al..Preparation and purification of hypoglycemic and hypolipemic5-［6-（2-flu-orobenzyloxy）-2-naphthyl］ methyl-2，4-thiazolidinedioneJ］.JP，2003，2:13.

    ［4］ 王树清，高崇，朱石生，等.苄基-2-萘基醚的相转移催化合成研究［J］. 化学世界 ，2004，（5）:267.

    ［5］ Lee JY，Park WH，Cho MK，et al..Design and synthe- sis of novel antidiabetic agents［J］.Arch Pham Res，2005，28（2）:142.

    ［6］ Jeon R，Park SY.Synthesis and biological activity of ben- zoxazole containing thiazolidinedione derivatives［J］.Arch Pharm Res，2004，27（11）:1099.

    ［7］ 王绍杰，张星一，戚英波，等.2，4-噻唑烷二酮的合成［J］. 中国药物化学杂志 ，2000，10（4）:291.

    ［8］ 雷琴，广兵，王宝兵，等.罗格列酮的合成［J］. 四川大学学报（工程版） ，2003，35（3）:107.