水化在预防HD-MTX治疗白血病毒副作用中的意义
作者： 乐少华，郑耀辉，黄嵘峰
摘 要：甲氨喋呤（MTX）用于临床急性淋巴细胞白血病，但HD-MTX具有较持久的细胞毒性，其毒副作用大，通过观察150例次MTX副作用发生的种类、发生率及相应处理措施，并将充分水化与未充分水化者黏膜炎、皮疹发生率进行比较，结果进行统计学分析处理（u检验），评价水化的关键作用。结论：只要做到充分水化加上碱化、适宜四氢叶酸钙解救，可使MTX毒副作用发生率明显下降。
关键词：急性淋巴细胞白血病；MTX；副作用；水化
甲氨喋呤（MTX）用于临床治疗儿童白血病已有40余年，是缓解后治疗的关键药物之一。其中HD-MTX是进行髓外白血病预防和治疗的有效手段，但HD-MTX具有较持久的细胞毒性，其毒副作用大。常见的不良反应有：黏膜炎、肝肾功损害、胃肠道毒性、骨髓抑制、皮疹、发热、神经系统病变、心脏毒性、泌尿系毒性等，故为保证治疗方案顺利实施，采取适当的预防措施是必需的，如充分的水化、碱化及适宜的四氢叶酸钙解救等。一般临床医生在治疗中均会注意碱化及四氢叶酸钙解救的运用，但部分医护人员对水化较为疏忽，治疗过程中往往未执行充分水化，从而表现出多种MTX毒副作用。本文对1999～2003年在本院接受HD-MTX治疗的急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿所出现的MTX毒副作用进行观察总结，并将充分水化与未充分水化者黏膜炎、皮疹发生率进行比较，得出：只要做到充分水化加上碱化、适宜四氢叶酸钙解救，MTX毒副作用发生率明显下降。现报告如下：
1 对象和方法
1.1 对象
1999～2003年在本院确诊为ALL，经治疗后达完全缓解的患儿共40例，其中男29例，女11例；高危8例，标危32例；开始治疗年龄1岁6个月至13岁，平均年龄5.6岁，40例患儿累计接受150次HD-MTX治疗。其中因各种主客观原因有21例在治疗中未达充分水化。
1.2 治疗方法
①MTX每次3.0 g /m2，总量1/6 30 min内静推，余量20～24 h均匀静滴。
②化疗期间行腰穿鞘注MTX Arac Dex 1次(剂量参照小儿急性白血病诊疗建议)〔1〕。
③MTX静滴结束后12 h四氢叶酸钙解救，15 mg/m2・次，q 6h×8次，首剂加倍。
④碱化：化疗前3天口服小苏打，化疗当日起静滴5 ％碳酸氢钠3～5 ml/kg，多以5 %GS适量稀释后连续静滴2～3 d。
⑤水化：HD-MTX当天及后3 d需水化治疗，量为3000 ml/m2・d(剂量参照小儿急性白血病诊疗建议)〔1〕。
⑥同时口服6－MP，50 mg/m2・d，共7 d。
实验室检查三大常规、肝肾功、水电解质、心电图、心肌酶谱，临床观察副作用发生情况及相应处理措施，见表1表1副作用发生情况及相应处理措施表2充分水化与未充分水化者MTX部分副作用的发生比较
2 结果
（1）150例次观察患儿接受HD-MTX化疗后，MTX各种副作用的发生种类与国内外报道基本一致，但一些曾报道的副作用在本观察组中尚未观察到，如肺毒性、神经毒性、肾毒性、心律失常等。
（2）在观察的150例中，21例因各种原因未执行充分水化者其口腔黏膜炎、皮肤过敏反应的发生率均较充分水化者高（P<0.05），差异有统计学意义，且发生的严重程度明显增加。如我们所观察到的3例全身猩红热样皮疹，1例剥脱性皮炎（死亡）亦是未充分水化者，10例整个口腔黏膜潮红破溃，有8例为水化不充分者。在水化充分的病例中，虽然也可观察到黏膜炎、皮肤过敏反应等副反应，但症状均轻微，部分为一过性，予对症处理，症状很快消失，减轻了患儿的痛苦，减少医疗费用，同时缩短化疗间期，加速速度。具有不可估量的社会效益。
（3）本文对21例水化不充分者存在的主客观原因进行归纳，具体如下：
①家属对水化不重视，患儿惧怕输液，对输液不配合，拒绝执行静脉输液，而口服补液量又不足，最后导致水化不充分。
②医生医嘱3000 ml/m2. d的补液量，但未被完全执行，即实际入量与理论入量有差距。原因大多系部分患儿血管细，或因患儿顽皮，活动后输液管受压、被折，导致静滴速度慢，无法完成补液量。为此应提高医护人员的重视，定期巡房，记录液体出入量，估计补液完成情况，采取相应补救措施，如增加口服补液量，采用两路输液等，以加快补液速度。
③患儿因恶心、呕吐、腹泻等原因，导致进食少，丢失多，甚至有脱水征象，部分医护人员在补液时未估计相应的损失量，导致补液相对不足。
3 讨论
MTX是叶酸拮抗物，通过竞争性地抑制二氢叶酸还原酶活力，影响核酸和蛋白质的合成，而达抗肿瘤目的。MTX是S期特异性药物，对增殖比高的肿瘤及更新快的细胞（如骨髓细胞、黏膜细胞）均有杀伤效应作用，故MTX可致各种黏膜炎，包括口腔炎、口腔溃疡、唇炎、食道炎等，MTX血浆浓度在10－9mol/L，就能抑制胃肠道黏膜生长，其机理主要是MTX在腺上皮细胞的积聚〔2〕。HD-MTX的90 %在24 h内以原形由肾排出，实践证明MTX 3.0 g /m2用药结束时，其血浆浓度大于10－4mol/L〔2〕，此后24 h至72 h MTX在血液浓度逐步下降至安全底线，（<0.1 μmol/L为无毒浓度）〔1〕，水化补液3000 ml/m2・d，可以增加药物排泄，降低MTX血液浓度，减少MTX在腺上皮细胞的积聚，从而减少黏膜毒性反应。有条件者最好能检测血浆MTX浓度，以调整水化及四氢叶酸钙应用的时间，从而能够达到有效预防黏膜炎发生的可能。从我院近4年的临床观察中亦证实此点，故在每次HD-MTX化疗中，水化是关键，每个医护人员应认真执行。
在MTX过敏反应中，有1例因患儿及其家属拒绝输液，仅水化至MTX结束后24 h即自动出院，结果2～3 d后即出现全身猩红热样皮疹，并迅速成剥脱性皮炎并重症感染，经治疗无效死亡。另3例亦因水化不足而出现严重的口腔炎、唇炎伴全身猩红热样皮疹，因及时加大补液量并延长补液时间，同时予丙种球蛋白、补充水溶性维生素、抗感染、抗组胺及适量激素等积极治疗，1周左右病情好转。此后注意水化量，未再出现类似严重反应。MTX引起过敏反应中，有学者推测是高浓度、纯度的MTX使血清蛋白发生变性而成为具有免疫源性的载体蛋白，使机体产生针对MTX－蛋白复合体的抗体〔3〕。据我院观察，水化不足可致严重的皮肤过敏反应，且往往伴有严重的黏膜炎，延长水化时间可减轻毒副反应，推测系由于水化可加速MTX排泄，从而缩短MTX在体内滞留时间，进而减少毒副作用。
5例患儿每次在HD-MTX化疗后1～2 d出现肝脏轻度肿大，部分有轻触痛，查肝功能无异常，肝脏B超亦无明显结构改变，予水化、保肝处理，继续观察，多在HD-MTX化疗结束后2～3 d，肝脏缩小，肋下未及。我科考虑是否HD-MTX加重肝脏代谢负担，导致肝脏代偿性肿大，以利机体代谢，此点有待实验室进一步验证。
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〔1〕中华医学会儿会分会血液组，中华儿科杂志编辑委员会.小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议［J］.中华儿科杂志，1999，37（5）:305.
〔2〕殷慧君.小儿急性白血病化学治疗［M］.北京:科学出版社，1996.125－129.
〔3〕夏焱，薛红漫.大剂量甲氨喋呤治疗急淋白血病的副作用观察及对策［J］.小儿血液，2002，7（2）:58.
