参芪扶正液抗蒽环类化疗药物所致心脏毒性的作用

【摘要】  目的：　观察参芪扶正液抗蒽环类药物化疗所致心脏毒性的作用。方法：　80例恶性淋巴瘤患者随机分为组和对照组，治疗组在应用蒽环类药物化疗同时给予参芪扶正液静脉点滴，对照组单用化疗药物，观察两组患者在化疗过程中的心脏毒性反应和心功能的变化情况。结果：　治疗组仅1例出现急性心脏毒性反应，发生率为2.5%,而对照组有6例，发生率为15%，明显高于治疗组(P<0.05)。两组治疗前LVEF无明显差异，化疗后对照组较治疗组下降27.9%，P<0.01。对照组的血清肌钙蛋白水平在各个时段均高于治疗组（P<0.05）,并随着化疗时间的延长而逐渐增高。结论：　参芪扶正液在蒽环类药物化疗过程中具有心脏保护作用，是较好的心肌细胞保护剂。

【关键词】  参芪扶正液 蒽环类药物 化疗 心脏保护

    蒽环类药物是一种高效、广谱抗肿瘤药物，自1968年由Bondonna首先引入临床得到了广泛应用，在许多肿瘤的化疗方面有显著疗效，但该药心脏毒性较为明显，甚至可导致伴充血性心力衰竭（CHF）的扩张性心肌病，因而限制了其在临床的进一步使用，同时也影响其疗效［1?2］。对于肿瘤长期生存患者，其发生心脏相关事件危险是正常人的8倍［3?4］。因此如何对抗化疗药物所致的心脏毒性，保护患者的心脏功能，具有重要的临床意义。我科从2005年12月至2007年11月以来采用纯中药制剂参芪扶正液配合化疗治疗恶性淋巴瘤，观察其对抗蒽环类药物化疗所致心脏毒性的作用，现报告如下。

    1  资料与方法

    1.1  资料

    入选2005年12月至2007年11月在我科住院治疗的80例恶性淋巴瘤患者，男43例，女37例，年龄32～82岁，中位年龄51岁。

    1.2  分组与治疗

    将80例患者随机分为治疗组（４０例）和对照组（４０例），治疗组在应用蒽环类药物化疗同时给予参芪扶正液静脉点滴，对照组单用化疗药物，两组患者均有病理、细胞学及影像学诊断依据，KPS评分在60分以上,所有患者左室射血分数（ＬＶEF）均大于50％，有基础心脏病和心功能不全患者不在本研究之列。两组患者在性别、年龄、分期方面具有可比性(P>0．05)。两组病例均选用联合化疗,方案均为环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松组成的CHOP方案,阿霉素为表阿霉素60mg·m-2，按常规给予恩丹西酮静脉注射止吐。治疗组加用参芪扶正液250ml，每日静脉点滴1次，14d为1个疗程，2个疗程评价疗效。

    1.3  观察指标

    （1）心电图改变:单次给药后或在治疗过程中出现短暂心电图异常，表现为QT间期延长或ST?T段改变伴有心律失常。凡出现以上异常中的１项或者出现充血性心力衰竭者，则视为急性心脏毒性反应。（2）LVEF:降低至≤45％或较基础状态降低20个射血分数单位则为心脏毒性。（3）血清肌钙蛋白I水平:于化疗开始、第7天、第14天、第21天、第28天各测1次，≥0.5ng·ml－１为阳性。

    1.4  统计学方法

    采用SPSS12.0软件包行统计学(χ2检验)处理。

    2   结    果

    2.1  心电图改变

    心律失常发生率治疗组为30%，对照组为50%；ST?T异常发生率治疗组为37.5%，对照组为65%。 治疗组仅1例出现急性心脏毒性反应，发生率为2.5%，而对照组有6例，发生率为15%，明显高于治疗组（Ｐ＜0.05）。

    2.2   LVEF

    如表１所示，两组患者治疗前无明显差异，治疗后对照组ＬＶＥＦ较治疗组下降27.9%(P<0.01)。 

    2.3  肌钙蛋白

    如图1所示，在整个化疗过程中，对照组的血清肌钙蛋白水平在各个时段均高于治疗组（P<0.05）,并随着化疗时间的延长而逐渐增高。表1  两组LVEF改变比较与治疗组比较， P<0.01 图１  两组血清肌钙蛋白水平改变比较

    3  讨    论

    肿瘤患者在接受化疗的同时，机体的正常细胞也不可避免地遭受各种暂时或长期性的损害，如临床常用的蒽环类化疗药物在肿瘤同时，还会产生心脏毒性反应，由于此类药物的心脏毒性作用限制了其在临床的广泛应用。现在临床上多采用毒性较低的表阿霉素进行化疗，虽然表阿霉素心脏毒性明显低于阿霉素［5］，但如果其累积剂量达1000mg·m-2 ，就会导致16%～35％的病人出现充血性心力衰竭，同时伴有20％的相关性死亡［6］ 。蒽环类药物引发的心脏毒性甚至在低剂量时也可出现，尤其是伴随一些危险因素，如高龄、高血压、糖尿病和胸壁放疗时［7?8］ ，因此如何减轻或消除蒽环类化疗药物所致的心脏毒性，保护患者的心脏功能，提高患者的化疗效果和依从性，从而改善患者的预后，具有重要的临床意义。

    本研究显示治疗组仅1例出现急性心脏毒性反应，发生率为2.5%,而对照组有6例，发生率为15%，明显高于治疗组(P<0.05)。ＬＶＥＦ两组患者治疗前无明显差异，治疗后对照组较治疗组下降27.9%（Ｐ＜0.01）；对照组的血清肌钙蛋白水平在各个时段均高于治疗组（P<0.05）,并随着化疗时间的延长而逐渐增高。研究表明，参芪扶正液在蒽环类药物化疗中有保护心脏的作用。

    参芪扶正液是由党参、黄芪精制而成，其对化疗所致的心脏毒性有明显的对抗作用，其机制为:（１）参、芪抑制心肌细胞内磷酸二酯酶的活性，从而增加心肌细胞内cAMP含量，激活依靠cAMP的蛋白激酶，使构成钙通道的膜蛋白磷酸化，钙通道被激活，钙内流加速。同时细胞内cAMP增加也促进肌浆网释放钙，从而增加了心肌细胞的兴奋耦联，加强了心肌收缩力［9］。（２）参、芪能促进心肌细胞内ATP合成，增加了心肌的能量供应；主要成分黄芪皂甙AMS可通过Na+?k+?ATP酶实现强心作用，显著提高左室收缩功能，使心脏搏出量增加。（３）参、芪对血小板具有解聚和抑制其黏附、聚集的作用，并具有促进纤溶、改善微循环等作用。（４）参、芪能抗缺氧，保护线粒体、溶酶体，从而保护心肌细胞，同时有营养心肌细胞、改善心肌细胞代谢的作用。（５）能抑制再灌注损伤性心律失常，降低猝死率。此外，也有研究报道在肿瘤患者进行化疗时配合参麦注射液静脉点滴，也能有效地防治化疗药物对心脏的毒性损伤，该药对预防和纠正化疗所致的急性心脏损伤，有较好的作用［10］。实验研究及临床观察均发现，人参、五味子、黄芪、女贞子、丹参等中药可减轻自由基对心肌的损害，且对心肌细胞具有营养作用，可作为临床预防及治疗用药。另外，在化疗的同时给予心肌细胞营养药物如磷酸果糖、辅酶Q10、肌苷、极化液(胰岛素、氯化钾、硫酸镁)和维生素C等，可防止因细胞毒药物不良反应而诱发原有心血管疾病的发作［11］。但以上这些心脏保护剂心脏保护作用尚不确切，还没有大规模的临床试验证实。

    我们研究结果表明，参芪扶正液与蒽环类药物同时应用，在减轻心脏毒副反应，保护心脏功能等方面治疗组均好于对照组。现有实验证明参芪扶正液是很好的心肌细胞保护剂，使用方便，可以大大提高患者治疗的依从性和疗效。

【】
  ［1］周际昌.实用肿瘤内［M］.2版.北京：人民卫生出版社，2003：106?109.

［2］DORSHOOW J H. Doxorubicin induced cardiac toxity［J］.N Engl J Med,1991,324:824.

［3］Italian Multicentre Trial.Phase Ⅲ randomized study of fluorouracil,epirubicin and cyclophosphamide vs fluorouracil, doxorubicin,and cyclophosphamide in advanced breast cancer[J].J Clin Oncol， 1988,6:976?982.

［4］GREEN D M,GRIGORIVE Y A, NAN B,et al.Congestive heart failure after treatment for Wilm’s tumor:a report form the National Wilm’s Tumor Study group[J].J Clin Oncol,2001,19(7):1926?1934.

［5］MERTENS A C,YASUI Y,NEGLIA J　P,et al.Late mortality experience in five?year surivors of childhood and adolescent cancer:the chlidhood cancer surivor study[J]. J Clin Oncol,2001,19(13):3163?3172.

［6］MARTONI A,MELOTTI B,GUARALDI M,et al.High?dose epirubicin for untreated patients with advanced tumors: a phase Ⅰ study[J].Eur J Cancer，１９９０， 26：1137?1140.

［7］HABESHAW T,PUAL J,JONES R,et al. Epirubicin at two dose levels with prednisolone as treatment for advanced breast cancer:the results of a randomized trial[J]. J Clin Oncol，１９９１，9(2):295?304.

［8］FOCAN C,ANDRIEN J M,CLOSON M T,et al.Dose?response relationship of epirubicin based first?line chemotherapy for advanced breast cancer[J]. J Clin Oncol, 1993,11(7):1253?1263.

［9］邓俊，刘雪萍. 参芪扶正注射液治疗顽固性心衰的临床研究［J］．医刊，2004，39：122?123．

［10］黄景玉.参麦注射液防治化疗药所致急性心脏损伤临床观察［J］. 中国中医急症,2004,13:442?447.

［11］廖子君，余国政，陈晓泉.抗肿瘤细胞毒药物所致心脏毒性发生机制及处理对策［J］.临床肿瘤学杂志,2004, 9:438?440.