游离脂肪酸与2型糖尿病的相关关系
【关键词】 脂肪酸
2型糖尿病是人类最常见的代谢性疾病，据统计全球约2亿人患此病，而且患者数目仍在持续增长。近年来，越来越多的研究表明，2型糖尿病不单表现为高血糖，脂代谢异常也较为常见。因此FFA增多在2型糖尿病中的作用逐渐成为研究的热点。本文主要从以下几个方面探讨游离脂肪酸对2型糖尿病发生的影响进行综述如下。
1 FFA对糖代谢的影响。
目前关于体内葡萄糖代谢方面的研究发现，高脂饮食显著降低胰岛素刺激的肌肉葡萄糖摄取，包括随后糖酵解和糖原合成下降等[1]。葡萄糖必须首先借助细胞膜上的葡萄糖转运体进入细胞内。这是葡萄糖利用的限速步骤。在骨骼肌和脂肪细胞上，这一过程是由膜上葡萄糖转运体?4（GLUT?4）完成的。长期游离脂肪酸升高可降低胰岛素靶组织的葡萄糖转运体?4（GLUT?4）表达水平和内在活性，抑制细胞对葡萄糖的摄取[2]。游离脂肪酸的氧化增加可造成线粒体内乙酰辅酶A 和 NAD+/NADH降低，通过变构效应,乙酰辅酶A强烈抑制丙酮酸脱氢酶活性，导致三羧酸循环减弱，从而有效抑制有氧氧化。另一方面游离脂肪酸氧化增加了枸橼酸的合成，从而抑制6?磷酸果糖激酶?1的活性,从而抑制糖酵解，并使6?磷酸葡萄糖堆积，抑制己糖激酶的活性，最终导致葡萄糖摄取减少。再者游离脂肪酸抑制肌糖原合成，脂肪酸氧化增加可使糖原合成酶亚单位分离，失去其生物活性，而这又是糖原合成的限速步骤。有报道[3]，血浆FFA浓度>500μmol/L达24h后，引起骨骼肌内糖原合成酶活性下降。最后，FFA促进糖异生，体外证据表明FFA有促进糖异生的作用[4]。可能的机制包括：通过脂肪酸氧化生成的乙酰辅酶A可以使ATP和NADH的产生增加，并激活丙酮酸羧化酶，有利于糖异生。
2 FFA与胰岛素抵抗（IR）
IR是机体组织对单位胰岛素敏感性的降低，即胰岛素促进葡萄糖利用能力的降低，多以胰岛素受体后信号传导障碍为主。大量以流行病学为基础的研究表明，2型糖尿病患者中存在胰岛素抵抗超过80%，胰岛素抵抗(IR)被认为是引发2型糖尿病的始动因素。FFA可以影响胰岛素信号转导系统。胰岛素是通过胰岛素受体而发挥作用，当胰岛素受体及其结合力缺陷时，即使胰岛素的浓度升高，仍然不能充分发挥其正常的生理功能。近来发现，血浆FFA浓度增加，通过阻断胰岛素信号转导的特异作用在胰岛素抵抗的发病机制中起到关键性作用。研究证明[5]血浆FFA升高，抑制胰岛素受体和胰岛素受体底物?1（IRS?1）和胰岛素受体底物?2（IRS?2）酪氨酸磷酸化，抑制PI?3激酶活性，从而导致骨骼肌和脂肪细胞的葡萄糖转运体（GLUT?4）转运能力下降，肌细胞介导的葡萄糖摄取减少及抑制糖原合成酶的活性而致骨骼肌及肝糖原储存减少[6]。
3 FFA与β细胞分泌功能的减弱
研究表明[7]血浆胰岛素浓度与游离脂肪酸浓度有密切关系。在体外高浓度的FFA培养液中温育胰岛β细胞或在体内以高浓度的FFA灌注胰岛的研究提示，FFA对β细胞功能的影响是双时相：在短期内表现为高胰岛素分泌及对葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）高敏，长时间温育则表现为基础胰岛素分泌和GSIS障碍。其主要作用机制可能主要通过以下方式。
3.1 FFA非氧化代谢过程中形成神经酰氨增多，此物作为第二信使，激活转录因子κB通路，后者可上调诱导型一氧化氮合成酶的表达，NO合成增加，同时NO的过氧化物增多，破坏β细胞的氧化并加速细胞凋亡[8]。Lupi等[9]等人在胰岛细胞在FFA培养48h后，发现随着细胞内的FFA和甘油三酯（TG）浓度升高，其胰岛素的含量在葡萄糖刺激下的胰岛素的分泌明显减少，并且伴有明显的葡萄糖氧化和利用障碍。电镜发现FFA使死亡的胰岛细胞增加，而通过阻止神经酰氨的合成及丝氨酸蛋白酶的活性可部分性的抑制这种作用。Lupi等认为，FFA长期升高对人胰岛β细胞有毒性及促凋亡作用。
3.2 体内高循环的TG/FFA水平以及TG在B细胞内的堆积也造成B细胞的脂性凋亡[10]。Unger等[11]在对Zucher糖尿病肥胖鼠的研究中发现胰岛内脂肪含量增加时,首先表现为B细胞增生和胰岛素代偿性分泌增加.当脂含量超过正常水平的50倍时, B细胞出现凋亡。
3.3 FFA还通过激活过氧化物酶体增殖活化受体,抑制核因子（NF?κB）的抗凋亡作用,引起细胞凋亡[10]。过氧化物酶体增殖活化受体是一类由配体激活的核转录因子,可分为过氧化物酶体增殖活化受体α、过氧化物酶体增殖活化受体β、过氧化物酶体增殖活化受体γ三类。游离脂肪酸可作为配体与过氧化物酶体增殖活化受体结合，后者被激活后可通过干扰核因子?κB（NF?κB）的抗凋亡作用以及使一些caspase蛋白表达增高等途径引起细胞凋亡[12]。
3.4 长链饱和脂肪酸抑制B细胞线粒体内膜的屏障蛋白—腺嘌呤核苷转运子（ANT）的表达，使线粒体内膜失去屏障功能，线粒体膜渗透性增加，肿胀、破裂、释出细胞色素C，而致细胞凋亡[13]。
综上所述,游离脂肪酸在2型糖尿病发生和中有重要的影响。因此,对FFA的深入研究有助于揭示2型糖尿病及其并发症的病理生理过程，并为寻求相应的疾病防治措施提供有利的理论依据。
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