宫颈液基细胞学与组织学诊断结果对照及误差分析

                    作者：王智园， 张维彬， 石灵春

【摘要】  【目的】通过组织学与液基细胞学诊断结果的对比，评价液基细胞学诊断的准确性，分析误差产生的原因。【方法】回顾8 457例液基细胞学和798例组织学对照结果，不同级别假阴性率及假阳性率，并分析其产生的原因。【结果】798例中，细胞学低级别鳞状上皮内病变（LSIL）以上病变阳性率（21.05%）与组织学一级宫颈上皮内瘤变（CIN Ι）以上病变阳性率（23.68%）比较无显著性差异（P＞0.05）；细胞学诊断各级假阴性率分别为LSIL23.58%，高级别鳞状上皮内病变（HSIL）17.57%，鳞状细胞癌（SCC）0.00%，腺癌（AC）50.00%；各级假阳性率分别为LSIL14.29%,HSIL3.85%。【结论】液基细胞学检查是宫颈癌及癌前病变筛查的有效手段，取得满意的宫颈细胞标本对提高诊断准确性有重要意义。

【关键词】  液基细胞学； 宫颈病变

    近年来，在国内部分液基细胞学技术正逐渐取代传统的宫颈巴氏涂片，用于宫颈癌及癌前病变筛查。虽然液基细胞学大大提高了诊断的敏感性和准确性，但在诊断中仍不可避免地因各种原因出现一些假阴性、假阳性病例。控制假阴性和假阳性率已成为控制细胞学诊断质量的重要内容。现回顾本院2006年9月至2007年4月经膜式超薄液基细胞学检测（TCT）宫颈细胞片8 457例，并对照其中798例组织学活检结果进行分析，旨在探讨其结果差异产生的原因，现报道如下。

    1  材料与方法

    1.1  材料来源  收集2006年9月至2007年4月广州中医药大学第二附属医院（即广东省中医院）妇科宫颈液基细胞学筛查病例共计8 457例进行研究。患者年龄17～80岁，平均年龄（36.5±8.56）岁。并收集其中798例阴道镜检查及病理活检结果。

    1.2  细胞学诊断方法  细胞学标本采用美国ThinPrep cytology test液基细胞学薄片染色机制片（TCT），显微镜下诊断。报告采用TBS分级系统［1］，即：无上皮内病变或恶性病变（NILM），意义不明的不典型鳞状上皮细胞（ASC?US），低级别鳞状上皮内病变（LSIL），高级别鳞状上皮内病变（HSIL），鳞状细胞癌（SCC），意义不明确的不典型腺细胞（AGC?US），腺癌（AC）。

    1.3  活检结果分类方法  将活检结果按病变程度由轻到重分为以下6类：炎症、一级宫颈上皮内瘤变（CIN Ι）、二级宫颈上皮内瘤变（CIN Ⅱ），三级宫颈上皮内瘤变（CIN Ⅲ）、SCC、AC。

    1.4  阴道镜检查及活检  对细胞学LSIL以上病变及临床表现明显的患者进行阴道镜检查，并在病变处取材。收集活检结果，与其细胞学结果进行对照分析，并由两名细胞病理医生对细胞片进行复查。

    1.5  统计学方法  采用SPSS 11.5软件进行χ2检验，诊断以活检病理诊断为标准。

    2  结果

    2.1  宫颈细胞片TCT检测结果  在8 457例液基细胞学标本中满意8 373例，满意率为99.0%；其中阳性病例共488例（5.8%）：非典型鳞状上皮细胞及非典型腺细胞252例（3.0%），上皮内低度病变150例（1.8%），上皮内高度病变（ASC?H）83例（1.0%），鳞状细胞癌3例；阴性病例7 885例，包括炎症及感染病例。

    2.2  TCT检测结果与活检结果对照  在8 373个满意病例中收集798例活检组织学诊断结果，细胞学与活检结果对照见表1。其中细胞学LSI L以上病变阳性率为21.05%（168/798），组织学CIN Ι以上病变阳性率为23.68%（189/798），两者比较无显著性差异（χ2=1.59，P＞0.05）。细胞学诊断各级假阴性率分别为LSIL23.58%（25/106），HSIL17.57%（13/74），SCC0.00%（0/7），AC50.00%（1/2）；各级假阳性率分别为LSIL 14.29%（16/112），HSIL3.85%（2/52）。

    2.3  细胞学假阴性假阳性原因及其与组织学结果对照  经两名细胞病理医生复查细胞片，发现产生假阴性的主要原因及各病例组织学诊断结果如下：在39个假阴性病例中，有7例为漏诊病例（17.95%），其中5例组织学结果为CINⅠ；2例细胞学首次诊断为ASC?H，组织学结果为CINⅡ。12例未见颈管或鳞化细胞（30.77%）；9例细胞量小于40%（23.08%）；7例（17.95%）为出血病例；4例（10.26%）为其他原因，包括霉菌感染、人工干燥、制片不满意等原因；见表2。而在复查的24个假阳性病例中，仅1例原诊断为LSIL，复查结果为NILM，其余23例诊断仍然为阳性。表1  液基细胞学诊断与活检结果对照*注：ASC中包括不除外高度上皮内病变的不典型鳞状表2  细胞学假阴性病例原因及其与组织学结果对照

    3  讨论

    液基细胞学是一项新兴的改良细胞学制片技术，与传统涂片技术相比，其在取材方式、标本保存固定和制片染色等方面都有明显改善，大幅度提高了涂片的满意度，从而提高了诊断的敏感性和特异性［2］。目前，该项技术得到了越来越多的细胞病家和妇产科专家的认可，并迅速在全世界许多国家和国内大中型城市推广使用。

    本研究中阳性检出率为5.8%，与报道基本一致，高于传统巴氏涂片阳性率［3］，且细胞学LSIL以上病变阳性率与组织学CINⅠ以上病变阳性率无统计学差异，说明本研究中液基细胞学检查准确性较高。虽然液基细胞学检查比传统巴氏细胞学检查具有更高的敏感性和特异性，但其在一些因素的影响下，仍存在一定的假阴性和假阳性。国外文献报道［4-5］细胞学假阴性以及假阳性率大多介于5%～50%之间，文献报道之所以有较大的差异，与各研究采用不同的实验方式和方法有关。要很准确地计算假阴性及假阳性率是比较困难的，多数研究以最终的细胞学报告或者以组织学结果作为对照，本研究选择采用组织学结果作为对照来计算。结果中细胞学诊断各级假阴性率分别为LSIL23.58%，HSIL17.57%，SCC0.00%，AC50.00%；各级假阳性率分别为LSIL14.29%，HSIL3.85%，假阴性率明显高于假阳性率，说明假阴性仍然是液基细胞学检查的主要问题。

    在假阴性病例中，部分病例复查细胞片结果仍为阴性，这部分病例假阴性的产生主要有几个原因：①由于标本出血多、黏液多、炎症过重，或细胞片中细胞成团及细胞数量少，可能干扰诊断。②TCT细胞片有时会出现细胞集中于边缘带，而细胞片中央细胞量少的边缘化现象，因细胞分布不均及细胞总量不够而影响诊断。③宫颈病变范围小，或位于宫颈较深位置，难以采集到病变细胞。④分化较好的肿瘤细胞异型性不大，可能与细胞核较大的幼稚的修复细胞、鳞状化生细胞、各种反应性腺上皮及鳞状上皮细胞相混淆；而部分分化较差鳞癌细胞及其胞核小，容易与胞核染色深、核浆比大的萎缩细胞混淆。⑤因人工干燥、染色不好等制片质量原因，造成细胞结构不清而影响诊断。所以，在诊断中如有效细胞量过少，或制片质量不佳时最好重新制片、重新取材，或者拒绝作出明确诊断。进一步提高制片技术，严格制片及诊断质量控制，则有助于提高病变检出率和准确率。除上述情况外，在复查细胞片结果为阳性的病例，实为漏诊病例。在众多细胞中寻找少量病变细胞是一项辛苦而枯燥的工作，靠人力来完成这项工作不可避免地存在误差，诊断人员可能未能发现存在于涂片中的异常细胞；也可能对已发现的异常细胞未做出准确解释［6］。漏诊与诊断医生的诊断经验和对诊断标准的掌握程度密切相关，因此需要加强自身学习，加强细胞学界的交流、相互学习和借鉴，以提高相关人员的诊断水平。此外，利用计算机辅助细胞检测系统进行全片扫描，定位阳性细胞，可避免人员因疲劳或疏忽造成的漏诊，将是液基细胞病的方向［7］。

    结合日常工作来看，假阳性的主要因素包括以下方面：①  由于炎症、感染，出现化生、修复、萎缩细胞等原因，出现细胞核较大或细胞浆减少的细胞，可能误诊为病变细胞。②  细胞学检查找到阳性细胞但阴道镜活检未取到病变部位。阴道镜活检通常采取2～5个点，无法全面覆盖宫颈，文献报道阴道镜活检病理结果与宫颈锥切病理结果之间存在一定的差异：阴道镜下多点取活检敏感度和特异度均为0.76，诊断性锥切的敏感度和特异度均为0.83，阴道镜下活检诊断准确性明显低于锥切［8］。

    宫颈液基细胞学检查提高了宫颈病变筛查的阳性率，通过进一步的改进制片和诊断技术可尽量减少假阳性及假阴性的发生。我们建议对细胞学诊断出现阳性而组织学阴性病例，应认真分析临床资料，加强随访；并对阴性结果的被检查者进行重复检测。另外，细胞学检查与阴道镜下活检联合应用，通过不同检查方法的互补，尽量减低误差。

【文献】
  ［1］Solomon D,Davey D,Kunnan R,et al.The 2001 Bethesda system:terminology for reporting results of cervical cytology［J］.The Journal of American Medical Association,2002(287):2114.

［2］Coste J,Atrix B,Priollet C,et al.Cross sectional study of conventional cervical smear monolayer cytology and human papillomavirus DNA testing for cervilca cancer screening［J］.British Medical Journal,2003,326(4):1．

［3］周先荣，王丽，丰有吉，等.312 938例子宫颈脱落细胞学诊断的质量分析［J］.上海医学，2003，26（10）：702.

［4］Renshaw A,Young N,Birdsong G,et al.Comparison of performance of conventional and thinPrep gynecologic preparation in the college of American Pathologists Gynecologic Cytology Program［J］.Arch Patho1 Lab Med,2004,128(1):17.

［5］Baker R,Sullivan J,Hanley J.The characteristics of false negative cervical smears?implications for the UK cervical cancer screening programme［J］.J Clin Pathol,1999,52:358.

［6］Linder J,Zahniser D.ThinPrep Papanicolaou testing to reduce false?negative cervical cytology［J］.Arch Pathol Lab Med,1998,122(2):139.

［7］孙耘田.细胞病理学技术进展评述［J］.中华病理学杂志，2003，32（3）：283.

［8］任常，彭芝兰，许良智，等.两种宫颈癌前病变诊断方法的评价［J］.循证医学杂志，2004，4（9）：595.