三维适形放疗联合多西紫杉醇化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床研究

                  作者：丁颖，张帆，杨帆，商谊，王希成 

【摘要】  目的 研究三维适形放射联合多西紫杉醇同期化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的疗效和毒副作用。方法　84例局部晚期非小细胞肺癌患者随机分成A组和B组，A组40例采用三维适形放射治疗，总剂量66～70Gy/33～35次，6～7周完成。B组44例采用三维适形放射治疗联合多西紫杉醇同期化疗。结果 两组患者的总有效率分别为57.9％和80.5％，其中完全缓解率分别为7.9％和29.3％，P<0.05，差异有显著性。两组1、2年生存率分别65.7％ 、 80.5％和39.5％ 、 53.7％（P>0.05)。A组患者中位生存期为10.5个月，B组患者中位生存期为19.5个月。两组患者早期放射反应主要为Ⅰ～Ⅱ级放射性食道炎和骨髓抑制，后期放射反应主要为Ⅰ～Ⅱ级放射性肺炎。结论 三维适形放射治疗联合多西紫杉醇同期化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌疗效优于单纯三维适形放射治疗。

【关键词】  非小细胞肺癌；三维适形放射治疗；化学治疗；多西紫杉醇
　　Abstract:Objective To evaluate the therapeutic efficacy and the radiation complication of three-dimensional conformal radiotherapy (3DCRT) combined Docetaxol in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods  84 patients with locally advanced NSCLC were randomly divided into two groups. The 40 patients in groups A received 3DCRT at the total dose of 66 to 70 Gy in 33 to 35 fractions completed in 6 to 7 weeks. The 44 patients in group B received 3DCRT combined with Docetaxol.Results The efficacy rates in group A and B were 57.9% and 80.5%,and the complete remission rates were 7.9% and 29.3% respectively,with statistical outstanding (P<0.05). The 1 and 2 year survival rates of the patients in group A and B were 65.7% VS 80.5%,39.5% VS 53.7% respectively,without significant difference (P>0.05). The median survival time in group A and B were 10.5 months and 19.5 months respectively. The major radiation complication observed in the two groups were grade I to II acute radiation esophagitis and hematopoietic toxicity. The later radiation complication in the two groups were grade I to II radiation lung fibrosis,without significant difference.Conclusion The efficacy of 3DCRT combined with Docetaxol is better than 3DCRT in patients with locally advanced NSCLC.

　　Key words:non-small cell lung cancer（NSCLC）；  three dimensional conformal radiotherapy (3DCRT)；chemotherapy；  docetaxol

　　肺癌已成为目前人类死亡的主要原因，不能手术的局部晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma,NSCLC）大约占肺癌的40％，放射治疗是治疗局部晚期非小细胞肺癌患者的重要手段。根据局部晚期非小细胞肺癌的生物学行为和临床特点，我科于2003年10月至2005年12月进行了三维适形放射治疗联合多西紫杉醇同期化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床研究。结果报道如下。

　　1  材料与方法

　　1.1  病例选择
   
　　（1）经病（和/或细胞学）及影像学证实的局部晚期NSCLC初治患者（UICC1997分期标准，除外N3及恶性胸水），医学原因不能手术，或在技术上手术不能切除；（2）年龄18～70岁；（3）卡氏评分（KPS）≥70；（4）确诊前半年体质量减轻小于原体质量的5%；（5）无严重的可能影响治疗计划按期完成的内科疾病；（6）治疗过程中出现远地转移和其他内科疾病导致治疗计划不能按期完成者剔除。

　　1.2  一般资料
   
　　将在我科2003年10月至2005年12月住院符合条件的84例局部晚期NSCLC患者随机分成A组（三维适形放射治疗组）和B组（三维适形放射治疗＋多西紫杉醇同期化疗组）。A组40例（男27例，女13例），中位年龄46岁；临床分期：IIIA期19例、IIIB期21例；病理类型：鳞癌17例，腺癌21例，其他2例。B组44例（男29例，女15例），中位年龄50岁；临床分期：IIIA期20例，IIIB期24例；病理类型：鳞癌18例，腺癌24例，其他2例。两组患者一般临床资料经统计学处理，P>0.05，具有可比性。

　　1.3  治疗方法
   
　　A组：采用三维适形放射治疗，放疗设备采用瑞典医科达直线加速器，治疗计划系统为Precise 2.03，采用剂量体积直方图(dose volume histogram，DVH)、等剂量线图、二维等剂量线和云图（color washing）综合评价确定治疗计划。其优化指标为：①关键器官不超过正常组织耐受剂量；②计划靶区（PTV）接受处方剂量的百分体积数，PTV应该在90%等剂量线内；③PTV均匀性为95%～107%；④PTV外关键器官最大剂量不大于处方剂量；⑤总肺剂量和对侧肺剂量尽量降至最低。B组：采用A组同样三维适形放射治疗方案，放疗过程中的第1周、第4周加用多西紫杉醇(江苏恒瑞药业股份有限公司，20 mg/支)化疗2个疗程，多西紫杉醇75 mg/m2 第1天，每3周重复。

　　1.4  疗效评价
   
　　放射治疗结束后2个月复查胸部CT进行近期疗效评价，按WHO实体瘤疗效评价标准，完全缓解（CR）为肿瘤完全消退；部分缓解（PR）为肿瘤消退>50%；无变化（NR）为肿瘤消退<50%或增大<25%；病变进展（PD）为肿瘤增大>25%或出现新病灶。对患者进行密切随访，观察1、2年生存率和中位生存期。

　　1.5  毒副作用评定
   
　　放射治疗反应按放射治疗开始之日算起90 d内出现的放射反应为早期放射反应，90 d后出现的放射反应为后期放射反应。早期和后期放射反应观察器官包括肺、食管、骨髓、脊髓、心脏和皮肤。评价标准参照RTOG早期放射反应评价标准和RTOG/EORTC后期放射反应评价标准［1］。

　　1.6  观察和随访
   
　　治疗过程中密切观察肺、食管、心脏和射野区内皮肤的早期放射反应，每周查血常规1次，每2周查胸片、心电图1次，每周记录早期放射反应、KPS评分、体质量下降百分比。治疗后１年内每3个月复查胸部CT或纤支镜、腹部B超1次，必要时查骨核素扫描、脑MR。１年后每6个月复查１次。

　　1.7  统计学处理
   
　　早期放射反应、后期放射反应的发生率用直接法，生存率等生存分析采用Kaplan-Meier法计算，配对资料组间比较采用卡方检验，以P<0.05为差异有显著性。

　　2  结果

　　2.1  治疗效果
   
　　至2007年12月随访满2年，8例患者失访。放射治疗后2个月复查胸部CT评价近期疗效，有5例未完成治疗。A组总有效率为57.9％（22/38），B组总有效率为80.5％（33/41），详见表1。经统计学处理，两组总有效率P>0.05，差异无显著性，但CR率比较，P<0.05，差异有显著性。A组患者中位生存期为10.5个月，B组患者中位生存期为19.5个月，比A组延长9.0个月。A、B两组患者1、2年总生存率分别为65.7％（25/38）、 80.5％（33/41）和39.5％（15/38）、53.7％（22/41），2年无复发生存率分别为26.3％（10/38）和46.3％（19/41），B组虽高于A组，但P>0.05，差异无显著性。

　　表1  两组临床疗效比较（略）

　　Tab.1  Comparison of the therapeutic effects between the two groupsn

　　与A组比较：*P＜0.05

　　2.2  毒副作用
   
　　84例患者中79例按计划完成，A组治疗过程中1例出现肝转移、1例出现脑转移而退出治疗，B组患者2例脑转移，1例骨转移退出治疗。治疗过程中主要的早期放射反应为急性放射性食管炎、骨髓抑制，病人大多能耐受，无需特殊处理，没有因早期放射反应而终止治疗者，详见表2。晚期放射反应主要为放射性肺炎和放射性食道炎，心脏、脊髓未观察到晚期放射反应，详见表3。两组患者早期、晚期放射反应差异无显著性(P>0.05)。

　　3  讨论
    　　
　　NSCLC对放射治疗中度敏感，潜在倍增时间约5～7 d，放疗过程中，残留的肿瘤细胞会出现加速再增殖，使NSCLC更加难以控制［1］。放射生物学研究表明，在肿瘤细胞出现加速再增殖时，给予比常规放疗更高的剂量，或加用有效的化疗药物，能够抑制肿瘤细胞的再增殖。
   
　　三维适形放射治疗是近10年来起来的新型放疗技术，逐步建立了一套完整的质量控制和保证体系，技术日趋成熟，它把先进的机技术应用于放射治疗计划的设计、验证、实施和监督，其最大优点是在提高临床肿瘤剂量的同时，极大程度地减少周围正常器官和组织的照射剂量［2,3］。

　　表2  两组患者早期放射反应比较（略）

　　Tab.2  Comparison of the acute radiation complication between the two groups

　　表3  两组患者晚期放射反应比较（略）

　　Tab.3  Comparison of the lately radiation complication between the two groups

　　多西紫杉醇(Docetaxo1)是半合成紫杉类抗肿瘤药物，对人体大部分移植肿瘤的细胞毒性强于紫杉醇［4］，国内外报道单药一线治疗晚期非小细胞肺癌的有效率20％［5,6］，是临床上治疗晚期非小细胞肺癌的主要药物之一。它能够选择性地与微管蛋白亚基N-末端第3l位氨基酸结合，促进微管蛋白聚合成稳定的微管并且抑制微管解聚。从而形成稳定的微管束，破坏微管系统的正常平衡，导致细胞有丝分裂的阻滞，将增殖期的肿瘤细胞阻滞在G 和M 期，此时照射能够最大程度地杀伤肿瘤细胞，从而达到放射增敏的作用，增敏比1.2l～1.38［7,8］。
    　　
　　基于上述研究结果，一些学者进行了三维适形治疗联合多西紫杉醇同期化疗治疗非小细胞肺癌的临床研究，郑伟等［9］将105例Ⅲ期NSCLC患者随机分为单纯放疗组(50例)与多西紫杉醇加放疗组(55例)。结果单纯放疗组与多西紫杉醇联合放疗组有效率分别为58 ％(29／50)和80％ (44／55)，中位疾病进展时间(TTP)分别为7.8和12个月，1年生存率分别为40 %和66%，P<0.05。李雪松等［10］研究结果显示多西紫杉醇联合放疗组和单纯放疗组有效率分别为88.37％ 和62.50％，P<0.05。
    　　
　　本研究结果显示，两组患者的总有效率分别为57.9％和80.5％，其中CR率分别为7.9％和29.3％，显示三维适形放疗联合多西紫杉醇近期疗效明显优于单纯三维适形放疗。两组1、2年生存率分别65.7％（25/38） 、80.5％（33/41）和39.5％（15/38） 、 53.7％（22/41），三维适形放疗联合多西紫杉醇组比单纯三维适形放疗组高出十多个百分点，中位生存期亦比其高出9.0个月，虽无统计学意义，仍显示提高局部控制可使患者的长期生存获益。研究结果因观察时间有限，远期疗效和并发症有待进一步随访。

【】
  　　［1］ROSENZWEIG K E,SIM S E,MYCHALCZAK B. Elective nodal irradiation in the treatment of non-small-cell lung cancer with three-dimensional conformal radiation therapy［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,50(3):681-685.

　　［2］NAGATA Y,NEGORO Y,AOKI T,et al. Clinical outcomes of 3D conformal hypofractionated single high-dose radiotherapy for one or two lung tumors using a stereotactic body frame［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,52(4):1041-1046.

　　［3］刘泰福.放射治疗学［M］.上海：上海医科大学出版社，2001：555-602.

　　［4］BISSERY M C，GUENARD D，GUEFITVOGELEIN F，et a1.Experimental antitumor activity of taxotere (RP 56976，NSC628503)，a taxol analogue［J］.Cancer Res，1991，51(18)：4845.

　　［5］BISSETT D，SETANOIANS A，CASSIDY J，et a1. Phase I and pharmacokinetic study of taxotere(RP56976)administered as a 24-hour infusion［J］.Cancer Res，1993，53(3)：523-527.

　　［6］曹 烨，王志强，张力，等.国产多西紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照临床研究［J］ .癌症，2006，25(8)：999-1002.

　　［7］LE CHEVALIER T，BERILLE J，ZALCBERG J R，et al.Overview of docetaxel(taxotere)and cisplatin combination in non-small cell lung cancer［J］.Semin Oncol，1999，26(3 Suppl 11):13-18.

　　［8］任振义，白春学，洪群英，等.泰索帝对Lewis肺癌放疗增敏作用的实验研究［J］ .辐射研究与辐射工艺学报，2002，20（3）：191-195.

　　［9］郑伟，吴丽娜，吴荣，等.多西他赛联合放疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的临床观察［J］.中华肿瘤防治杂志，2006，13（18）：1424-1425.

　　［10］李雪松，李慧，廖东彪，三维适形放疗联合多西紫杉醇治疗局部晚期非小细胞肺癌近期疗效观察［J］ .药房，2006，17（2）：126-128.