益肾颗粒剂对狼疮性肾炎患者ｓＦａｓ／ｓＦａｓＬ的影响

                  作者：兰红勤，旷惠桃，周珂，高晓峰，王莘智 

【摘要】  目的 观察益肾颗粒剂对狼疮性肾炎患者的ｓＦａｓ／ｓＦａｓＬ及临床相关生化指标的影响。方法 将６０例狼疮性肾炎患者随机分为组（益肾颗粒剂组）和对照组（强的松组），对比服药８周前后两组患者的ｓＦａｓ／ｓＦａｓＬ及其２４ ｈ尿蛋白定量、血清尿素氮、肌酐的变化。结果 两组患者治疗后ｓＦａｓ／ｓＦａｓＬ及其２４ ｈ尿蛋白定量、血清尿素氮、肌酐等指标均有明显改善（Ｐ＜０．０５），但两组患者治疗后各指标比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。结论 益肾颗粒剂对狼疮性肾炎有良好的治疗作用。

【关键词】  益肾颗粒剂；狼疮性肾炎；ｓＦａｓ／ｓＦａｓＬ；临床研究

    〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｙｉｓｈｅｎ granule ｏｎ ｓＦａｓ／ｓＦａｓＬ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ（ＬＮ）． Ｍｅｔｈｏｄｓ ６０ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＬＮ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｌｙ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐ（ｎ＝３０） ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ（ｎ＝３０）；ａｎｄ ｓＦａｓ／ｓＦａｓＬ ｗａｓ ｃａｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｕｒｉｎａｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ， ２４ ｈｏｕｒｓ ｂｌｏｏｄ ｓｅｒｕｍ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ（Ｓｃｒ） ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｕｒｅａ ｎｉｔｒｏｇｅｎ（ＢＵＮ）ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ａｆｔｅｒ ８ ｗｅｅｋｓ ｔａｋｉｎｇ Ｙｉｓｈｅｎ granule ａｎｄ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎ． Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｓＦａｓ／ｓＦａｓＬ ｗｉｔｈ ２４ ｈｏｕｒｓ ｕｒｉｎａｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ， Ｓｃｒ， ＢＵＮ ｉｎ ｔｈｅ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ，ａｒｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ（Ｐ＜０．０５），ｈｏｗｅｖｅｒ，ｗｈｉｃｈ ａｒｅ ｎｏｔ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ（Ｐ＞０．０５） ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ． Ｃｏｎｃｌｕｔｉｏｎ Ｙｉｓｈｅｎ granule ｉｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＬＮ．

    〔Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ〕 Ｙｉｓｈｅｎ granule； ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ（ＬＮ）； ｓＦａｓ／ｓＦａｓＬ    狼疮性肾炎（ｌｕｐｕｓ　ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，ＬＮ）是我国常见的继发性肾小球疾病，也是系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）患者死亡的最常见原因。研究发现细胞凋亡紊乱在ＬＮ发病和病变进展中起着重要作用。已经证实ｓＦａｓ与ｓＦａｓＬ结合可诱导细胞凋亡［１］，故笔者观察了益肾颗粒剂对狼疮性肾炎患者ｓＦａｓ／ｓＦａｓＬ的影响，现报道如下。

    １ 资料与方法

    １．１  一般资料

    选择２００３年１月至２００５年１２月在我院住院和门诊的狼疮性肾炎患者６０例，将患者随机分为治疗组和对照组各３０例。治疗组男４例，女２６例，平均年龄（３６±１０．８）岁；对照组男５例，女２５例，平均年龄（３４±１１．０）岁。除外其他结缔组织病、药物性狼疮症候群、结核病、慢性活动性肝炎及合并有心血管、肝、肾、脑和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者。两组临床资料差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），具有可比性。

    １．２  诊断标准 

    所有患者符合《中药新药临床研究指导原则》［２］中红斑狼疮临床研究指导原则合并有肾脏损害的诊断标准及中医辨证肝肾阴虚型标准：不发热或偶有低热，局部斑疹黯褐，腰酸腿痛，关节轻度酸楚，毛发脱落，月经不调或闭经，或伴头晕目眩，耳鸣，口燥咽干，浮肿，大便偏干，小便黄，舌质红少津，苔薄黄，脉细数。

    １．３  治疗方法

    对照组患者给服强的松１ ｍｇ／ｋｇ，连用８周。治疗组患者在对照组治疗基础上给予益肾颗粒剂（本院制剂，规格：９ ｇ／袋，药物组成：黄芪、熟地、益母草、半边莲、淮山、茯苓、泽泻、枣皮、丹皮、蝉衣、苏叶、大黄、连翘等），口服，９ ｇ／次，３次／ｄ，连续用药８周。

    １．４  观察指标

    １．４．１  外周血ｓＦａｓ及ｓＦａｓＬ水平  参照戴勇等的方法（《实用医学杂志》２０００年第１６卷第６期）。ｓＦａｓ和ｓＦａｓＬ检测试剂盒购自美国Ｇｅｍａｙｍｅ公司，操作按说明书进行，酶标仪（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ公司ＭＫ３型，芬兰）４５０ ｎｍ处测吸光度值。绘制标准曲线，ｓＦａｓ和ｓＦａｓＬ浓度值。

    １．４．２  相关指标的检测  ２４ ｈ尿蛋白定量、外周血血清尿素氮、肌酐血清尿素氮：酶比色分析法；血清肌酐：苦味酸比色分析法；２４ ｈ尿蛋白定量：双缩脲法。以上检查项目由本院检验科专人操作。

    １．５  统计学分析

    检测数据以均数±标准差表示，采用ＳＰＳＳ １１．０统计软件包进行统计分析。

    ２ 结果

    ２．１  两组前后外周血ｓＦａｓ及ｓＦａｓＬ水平比较

    两组治疗后外周血ｓＦａｓ及ｓＦａｓＬ均明显下降（Ｐ＜０．０５），两组之间比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。见表１。

    ２．２  两组治疗前后外周血Ｃｒ、ＢＵＮ、２４ ｈ尿蛋白定量比较

    两组治疗后外周血Ｃｒ、ＢＵＮ、２４ ｈ尿蛋白定量均明显下降（Ｐ＜０．０５），两组之间比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。见表２。

    ３ 讨论

    系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）患者，临床上约有７５％患者出现血尿、蛋白尿或肾功能损害等表现；将ＳＬＥ患者进行肾活检，即使这些患者临床无活动性病变，组织学上仍可观察到９０％以上的患者具有免疫复合物沉积及肾脏病变［３］。Ｃｈｅｎｇ等［４］从ＳＬＥ患者ＰＢＭＣ得到的Ｆａｓ ｃＤＮＡ进行分析时发现，其核苷酸序列第７００～７６２缺失，导致整个跨膜区的丢失，由此产生ｓＦａｓ分子。ｓＦａｓ与ＦａｓＬ结合，干扰了Ｆａｓ介导的凋亡过程，使得体内自身反应性细胞与激活的淋巴细胞增多而参与ＳＬＥ病理过程。有研究［５］发现ＬＮ患血清ｓＦａｓ明显增高，ｓＦａｓＬ在ＬＮ患者组和活动期患者组中也明显增高，说明ｓＦａｓ与ＦａｓＬ参与了ＬＮ发病过程，同时ｓＦａｓ和ｓＦａｓＬ也可以作为ＬＮ活动度及评价治疗效果的重要指标。对于ＬＮ的治疗，西药目前主要以糖皮质激素、细胞毒性药物等治疗，疗效虽肯定，但治疗过程中药物的毒副作用、合并症是制约患者坚持治疗的主要因素。目前，有医务工作者观察到了中药对狼疮性肾炎患者血中白介素、新喋呤等分子生物学指标有干预影响作用［６］，这给我们研究中药复方对狼疮性肾炎的治疗提供了思路。

    中医古代虽没有以狼疮肾炎为病名的论述，但根据其临床症候可将其归属于“血证”、“水肿”、“阴阳毒”等病证范畴。病因说法不一，总归有虚、热、湿、瘀、毒几方面。临床上我们发现：狼疮性肾炎之病机特点为本虚标实，虚火内灼，煎熬营血，而气热之所至，迅成气营两燔，热毒燎原之势，故营分表现未著，亦当先安其未受邪之地。另外发现，阴虚脉道不充，血少脉涩；或气虚帅血无力，血行迟缓以致血脉瘀滞。热毒壅滞血脉，灼伤营阴以致血黏而稠，运行不畅导致血脉瘀阻。故中药治疗应从养阴活血通络着手。益肾颗粒剂是我院肾内科多年临床经验结合制剂制备工艺精制而成，具有益肾气，滋肾阴，清热解毒，活血利水之功效。方中以滋阴补肾、填精益髓之熟地和补气摄血、利尿消肿之黄芪为君药，《本草纲目》谓熟地能“填骨髓，长肌肉，生精血，补五脏内伤之不足，通血脉”。《珍珠囊》谓“黄芪甘温纯阳，其用有补诸虚不足，益元气，去肌热……”两药合用，气阴并补；淮山药、山茱萸补脾益肾；茯苓、泽泻健脾利湿消肿；丹皮活血散瘀，退虚热，以防阴虚生热，阴虚火旺；连翘、半边莲清热解毒；苏叶和胃降逆；而运湿化浊，又必当借助于经脉气血的畅通，故用丹参、益母草以活血而通经络血脉，蝉衣疏散风热，少佐以大黄荡涤血中之瘀浊。诸药合用共奏滋补肝肾，气阴两补，清热活血，利尿泄浊之效，为标本兼治，治本为主之方。运用于临床亦取得良好的疗效［７］。现代药理试验表明，黄芪具有增强机体免疫功能、利尿、消除尿蛋白和降压等作用；熟地、山茱萸、淮山药等补阴药能升高人体血液中的免疫球蛋白水平，提高机体免疫力，调节血脂，提高ＳＯＤ活性，对抗自由基损伤，抑制细胞凋亡，防止动脉硬化以及具有类似肾上腺皮质激素样作用；丹参、益母草可活血化瘀，降低血液黏稠度，改善微循环，减少微血栓形成，降低血液中自由基对肾小球的损害，改善肾小管的重吸收作用，促进肾功能恢复；连翘、半边莲消炎解毒。而且实验表明，黄芪、熟地均能显著地增强网状内皮系统的吞噬功能，具有细胞免疫功能增强作用，这对于属于免疫机制紊乱所致狼疮性肾炎患者是有益的。研究发现益肾颗粒剂对于狼疮性肾炎患者血中ｓＦａｓ／ｓＦａｓＬ有下调作用，可达到治疗狼疮性肾炎的目的，是治疗ＬＮ的有效良方。

【文献】
  ［１］ Ｅｍｌｅｎ Ｗ，Ｎｉｅｂｕｒ Ｊ，Ｋａｄｅｒａ Ｒ． Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ． Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９４，１５２（７）：３６８５－３６９２．

［２］ 郑筱萸．中药新药临床研究指导原则［Ｓ］．北京：医药科技出版社，２００２：１１１－１１５．

［３］ Ａｄｕ Ｄ， Ｃａｍｅｒｏｎ ＪＳ． Ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ． Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，１９８２，８：１５３．

［４］ Ｃｈｅｎｇ Ｊ，Ｚｈｏｕ Ｔ，Ｌｉｕ Ｃ，ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｆａｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ ａ ｓｏｌｕｂｌｅ ｆｏｒｍ ｔｈｅ Ｆａｓ ｍｅｏｌｅｃｕｌｅ． Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６３（５１５４）：１７５９－１７６２．

［５］ 戴 勇，李富荣，王沙燕，等．狼疮性肾炎患者血清中ＩＬ－１８和ｓＦａｓ／ｓＦａｓＬ水平及意义．实用医学杂志，２０００，１６（６）：２９５－２９８．

［６］ 温成平，范永升，李学铭．中药狼疮定对系统性红斑狼疮患者血清可溶性白细胞介素－２受体和新喋呤水平的影响．中国中西医结合杂志，２００１，２１（５）：３３９－３４１．

［７］ 旷惠桃，刘小春，范伏元，等．益肾颗粒剂治疗狼疮性肾炎２０例 ．湖南中医杂志，２００３，１９（６）：３１．