糖皮质激素联合大环内酯类药物治疗肺纤维化
作者：刘伟 许力军 丁会 华树成
【摘要】 目的 探讨大环内酯类药物肺纤维化的有效性。方法 比较分析皮质激素联合大环内酯类药 物和单用糖皮质激素对肺间质纤维化患者肺功能及 PaO2、SaO2 的改善。结果 糖皮质激素联合大环内酯类药物和单用糖皮质激素治疗后，病人临床症状、肺功能、PaO2、SaO2 均得到了缓解，联合治疗组较单独应用皮质激素组，肺活量改善更为明显。结论 糖皮质激素联合使用大环内酯类药物能促进炎症修复、改善病情、缩短病程。
【关键词】 大环内酯类药物；肺纤维化；糖皮质激素；肺功能
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是指原因不明的局限于肺部的慢性纤维性间质肺炎的一种特殊形式，其特征是组织病为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia, UIP）， IPF 病程呈进行性恶化，近年发病率呈上升趋势。糖皮质激素一直是 IPF 治疗的首选治疗方法，尤其适用于急性期肺纤维化的治疗，但其对慢性期的肺纤维化有效率较低，而且其抗炎作用常是短暂的，远期疗效欠佳，所以人们一直在寻找治疗 IPF 的新途径。近年来有人报道用大环内酯类药物，治疗用博莱霉素制成的大鼠肺纤维化模型后，发现大鼠的肺泡巨噬细胞分泌的胶原酶活性明显下降，给予阿奇霉素后该模型不同时期肺泡炎及纤维化的程度均较未治疗组明显减轻[1]，故我们开始应用糖皮质激素联合大环内酯类药物治疗 IPF 病例，比单独应用糖皮质激素治疗的病人取得了超过预期的疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 对象与方法 37 例肺纤维化患者（我院2000 年 9 月至 2006 年 8 月收治）随机分为两组：试验组（ A 组）：糖皮质激素联合大环内酯类药物治疗组；对照组（ B 组）：糖皮质激素治疗组。A 组19 例，男 8 例，女 11 例，平均年龄 46 岁，治疗前：肺总量或肺活量均较健康对照组减低约 20%，静息时 PO2 和运动时 SaO2 均较健康对照组下降约 4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或 4%；B 组 18 例，男 8 例，女 10 例，平均年龄 45 岁，治疗前肺总量或肺活量均较健康对照组减低约 22%，静息时 PO2 和运动时 SaO2 均较健康对照组下降约 4 mmHg 或 4%；两组年龄、性别、基础肺总量或肺活量及静息时 PO2 或运动时 SaO2 比较差异无显著性（ P > 0.05）。进入试验的肺纤维化患者均为初次就诊或诊断明确但未正规治疗，6 周以上未用糖皮质激素治疗。37 例肺纤维化患者诊断均符合美国胸科协会 （ATS）/ 欧洲呼吸协会（ERS）提出的 IPF（UIP）临床诊断标准[2]。无肺纤维化以外的心肺疾病。健康对照组 10 例：男 4 例，女 6 例，平均年龄 44 岁，无过敏史，不吸烟，无心肺疾病。来自本院健康体检。
1.2 治疗方法 A 组患者均无皮质激素与大环内酯类药物治疗的禁忌证，临床诊断后，即给予①泼尼松 0.5~1.0 mg·kg-1·d-1，治疗 2~3 月后开始减量，逐步减至维持量 10~15 mg/d。并维持 1~1.5 年；②患者住院期间给予阿奇霉素 0.5 g 静脉点滴每日 1 次，出院后给予罗红霉素 0.15 g，每日 2 次或阿齐霉素 0.25 g，每日 4 次，维持 1~1.5 年。
B 组患者均无皮质激素药物治疗的禁忌证，临床诊断后，即给予泼尼松 0.5~1.0 mg·kg-1·d-1，治疗 2~3 月后开始减量，逐步减至维持量 10~15 mg/d。并维持 1~1.5 年。两组患者均接受 4 周治疗，以后每 3 个月门诊随访 1 次，监测以下指标（呼吸困难、胸部影像学、肺活量、肺容量、静息时 PO2 和运动时SaO2）来评价 IPF 临床治疗的效果[3]。
1.3 统计学处理 实验数据用 x±s 表示，采用配对资料 t 检验和成组设计的 t 检验对结果进行统计学处理。
2 结 果
肺纤维化患者前基础肺总量（ TLC ）或肺活量（ VC ）、静息时 PO2和运动时 SaO2较健康对照组明显减低（见表 1 ）。
A 与 B 组治疗前肺总量、肺活量、PO2、SaO2 比较，差异无显著性，肺部 CT 表现相似；经糖皮质激素治疗后（平均剂量为 0.50~1.00 mg·kg-1·d-1），肺总量或肺活量及 PO2、SaO2 治疗后明显上升（P < 0.01）（见表 2 ）。A、B 组肺纤维化患者症状均得到明显改善，但 B 组 VC （肺活量）无明显升高（见表 3）。
3 讨 论
肺纤维化是近年日趋增多的一组异质性疾病，以肺泡炎和纤维化为病理特征，临床表现为进行性加重的呼吸困难，最终为呼吸衰竭。确切病因不明，目前缺乏有效的治疗药物。特发性病例 5 年生存率低于 50%。大环内酯类抗生素是从链丝菌分离而得，主要作用于需氧革兰氏阳性菌和阴性球菌、厌氧菌以及军团菌、衣原体、支原体等病原体。由于其价格低廉、毒副作用相对较小，因此其在临床中应用广泛。随着分子生物学及免疫学的进展，大环内酯类抗生素的临床新用途及其在肺纤维化治疗中的前景已经引起人们的注意。谭伟[1]等应用红霉素治疗肺间质纤维化大鼠发现，1 周后肺泡炎减轻，中性粒细胞肺泡内浸润减轻，4 周后胶原蛋白的合成较对照组减少。肺间质纤维化的早期病变是肺泡炎，中性粒细胞在肺泡腔内聚集是肺泡炎形成的启动环节。大环内酯类抗生素能抑制肺间质纤维化的形成，推测其机理可能为：1）对中性粒细胞的抑制作用：①抑制中性粒细胞的氧化爆发：有研究认为大环内酯类抗生素均可以抑制中性粒细胞氧化爆发（抑制激活中性粒细胞所产生的超氧阴离子），并具有实践、计量依赖性[4]；② 加速中性粒细胞的凋亡：中性粒细胞凋亡可以减弱细胞的炎症作用（氧化应激、脱颗粒），促进体内中性粒细胞凋亡可以减弱炎症过程。同时在中性粒细胞诱导的组织损伤和慢性炎症中，不仅表现为中性粒细胞的异常聚集还有正常细胞凋亡机制的异常。已有研究表明红霉素具有前凋亡作用，增加红霉素可以增加体外中性粒细胞 cAMP 的浓度，这可以加速中性粒细胞凋亡[5]； ③抑制中性粒细胞黏附作用：选择性的抑制黏附因子有可能抑制炎症过程。有研究发现红霉素可以下调内毒素刺激的中性粒细胞整合素（CD11b / CD18）的表达，同时抑制体外人支气管上皮细胞所分泌的 IL-6、IL-8、可溶性整合素及可溶性细胞内黏附因子[6]。 2）调节炎症过程：细胞因子在炎症过程中起着重要作用，大环内酯类药物尤其是红霉素 A 族可以明显减弱前炎性细胞因子的产生。已有研究显示大环内酯类可以减少中性粒细胞、气道上皮细胞、嗜酸粒细胞白介素-8（IL-8）的产生。IL-8 是重要的粒细胞趋化因子，抑制 IL-8 可减少炎症过程中聚集到气道、肺中的粒细胞数目，减轻气道炎症。分子水平的研究还表明，红霉素及克拉霉素可以减少支气管上皮细胞内皮素-1 的水平及 mRNA 表达，并且这点与糖皮质激素抑制炎症反应的作用相一致[7 ]。3）抑制肺泡巨噬细胞来源的 TNF-α和血管源生长因子（PDGF）：TNF-α和 PDGF 在肺损伤和肺纤维化中起重要作用[8]，此外，大环内酯类抗生素还能能发挥类激素样的免疫调节作用[9]因此，理论上红霉素与皮质激素联用治疗 IPF 能取得比单用皮质激素更好的疗效，但目前关于大环内酯类抗生素联合皮质激素治疗 IPF 患者的临床报道很少。我们应用糖皮质激素联合大环内酯类药物治疗 IPF 患者，只是初步的探讨与尝试，尽管取得了超过预期的短期疗效，但其长期的治疗效果尚有待于进一步的观察。今后应加强患者的随访与病情监控，避免失访，尽量扩大临床研究的样本含量，以取得更为的研究结果。
【】
〔1〕谭伟, 刘新民. 红霉素对肺间质纤维化的治疗作用及机理探讨〔J〕. 中华内科杂志, 1999, 8:122-180
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