糖尿病微血管病变相关基因多态性的研究进展
【摘要】 糖尿病微血管病变是糖尿病（DM）常见的并发症之一。有的糖尿病患者病程很长而且血糖控制不良，但随访过程中未发生糖尿病微血管病变或病变程度很轻。有些患者病程较短而且血糖控制良好，但仍然发生严重的糖尿病微血管病变。其发生具有明显的家族聚集性，主要是由遗传基因易感性不同所致。
【关键词】 糖尿病微血管病变；多态现象（遗传学）
【Abstract】 Diabetic microangiopathy is one of the most serious complications of diabetes mellitus. Some patients have a long course of disease and poor control of blood glucose, but they do not have diabetic microangiopathy or only show slight pathological changes after a long term follow-up. Other patients only have a short term disease and well control of blood glucose, but they develop serious proliferative diabetic microangiopathy. The patients have a positive family history. This phenomenon may relate to various genetic liabilities.
【Key words】 diabetic microangiopathy； polymorphism（genetics）
微血管病变是糖尿病（DM）的特征性并发症，主要表现在视网膜、肾、神经、心肌组织，其中尤以糖尿病肾病（DN）和糖尿病视网膜病变（DR）为重要。微血管病变的发生与DM病程和血糖控制程度有关。但也有长期血糖控制不良的患者却没有严重的微血管病变，说明其发病具有明显的遗传异质性，与多种危险基因密切相关。现将近几年糖尿病微血管病变易感基因的研究作一综述。
1 与糖脂代谢有关的基因
1.1 醛糖还原酶（AR）基因 AR是多元醇通路的第一限速酶，AR激活后生成大量山梨醇，造成细胞结构的破坏，导致微血管病变发生。AR基因位于7q31～35。Petrovic发现AR基因的Z-2等位基因可能是DR的易感基因，Z+2等位基因是保护性基因［1］。Gose等认为Z-2等位基因可能是DN的易感基因，Z+6等位基因是保护性基因［2］。
1.2 对氧磷酶（PON）基因 PON是一类芳香酯酶，PON可降低低密度脂蛋白（LDL）的过度氧化，从而保护组织免受氧化破坏。有三种基因组成PON基因家族，分别被命名为PON1、PON2、PON3。研究发现PON2基因的C311S多态性与早期DN有关［3］，DR的发生可能与PON2基因A14 8G的多态性有关［4］。
1.3 β3－肾上腺素受体（β3－AR）基因 β3－AR可调节微循环血量，激活后可增加皮肤和胰岛血流。还可介导脂肪分解，调节能量代谢。β3－AR基因64位点的色氨酸突变为精氨酸可能影响肾脏微循环血流，与DN有关。但该基因突变与DR的发生及发展无显著性相关［5］。
1.4 葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）基因 GLUT1是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，可通过多种机制导致糖尿病肾病的发生，目前研究发现GLUT1基因的多态性与2型糖尿病的易感性和进展相关，GLUT1基因的第2个Xbal酶切位点的点突变与DN发生有关［6］。
1.5 载脂蛋白（ApoE）基因多态性 ApoE是血浆脂蛋白的重要组成部分，在脂代谢中起重要作用。该基因位于19p， ApoE基因的ε2等位基因多态性可能是DN的危险因素。ApoE基因突变引起的脂代谢紊乱可能与DN有关［7］。Nisi等对日本2型糖尿病患者研究发现，具有ε4基因型患者发生DR的比例明显高于其他基因型患者，是DR的危险因素［8］。
2 肾素－血管紧张素系统（RAS）的基因
RAS系统是影响血管舒缩的主要因素，还参与微血管结构的修复与维持。大量研究已证明RAS对DN的影响，与DR的发生也密切相关。RAS基因是糖尿病微血管病变研究中最受重视的候选基因之一，其级联反应效应过程中共有4个关键基因。
2.1 肾素基因（REN）基因 REN基因位于染色体1q32，目前对其研究较少。有研究发现1型糖尿病肾病的肾素及肾素原的水平均升高，REN基因第一基因区的多态性与DN有关，但关系较小［9］。
2.2 血管紧张素原（AGT）基因 AGT基因位于染色体1q42～43。有两个多态位点：AGT-M235T和AGT-T174M。对上海汉族人的基因分析可见AGT-M235T与DN的相关性［10］，但德国学者通过对大样本的研究未能证实M235T与DN发病的相关性［11］。
2.3 血管紧张素Ⅰ转换酶（ACE）基因 ACE升高肾小球内压，造成早期肾脏损害。ACE基因位于染色体17q23，ACE基因的DD型和等位基因D是DN的易感因素，也是加速DN进展的高度危险因素［12］。许岚［13］等发现DR与ACE基因多态性显著相关。
2.4 血管紧张素受体（AGTⅠR）基因 AGTⅠR基因位于染色体3q21～25，目前尚未见到国外AGTⅠR基因多态性与DN相关性的报道。我国学者发现DN患者AGTⅠR基因的AC型及C等位基因的频率高于无肾病的糖尿病患者［14］。
3 与血流动力学相关的基因
3.1 内皮素－1（ET－1）基因 ET－1是迄今已知体内最强的血管收缩物质。DM患者ET－1及其受体代偿性高表达，促进肾系膜细胞增生、肾小管间质细胞增生肥大。陈明等研究发现，高糖刺激下培养的系膜细胞ET－1mRNA表达增强，并提高ET－1启动子活性［15］。
3.2 一氧化氮合酶（NOS）基因 NOS作用于L-精氨酸生成NO，NO可使血管舒张，保护血管内皮不受损伤。Frost等发现1型糖尿病患者中内皮细胞型一氧化氮合酶（eNOS）基因第4内含子为b/b型者，其DR的发生率比a/a和b/a基因型者明显升高［16］。Shimizu等研究发现eNOS基因启动子T786C基因点突变及第4内含子a/b多态性与DN发病密切相关［17］。
3.3 纤溶酶原激活物抑制物－1（PAI- 1）基因 PAI- 1是纤溶途径中的重要调节因子。其活性增加可促进细胞外基质沉积和肾小球硬化。目前发现PAI- 1基因启动子区4G/5G基因多态性与DN相关，刘仕群等发现4G/4G基因型广东汉族2型糖尿病人易发生DN［18］。Nagi等研究印第安人2型DM患者，发现4G/4G、4G/5G基因型者合并DR明显增加［19］。
3.4 心房利钠多肽（ANF）基因 心房利钠多肽是内源性血管活性肽，具有强大的利钠、利尿、扩张血管、降低血压的作用，可影响肾脏的血流动力学。Nannipieri等研究ANF基因C/T多态性发现，DN患者C等位基因频率升高［20］。
4 与蛋白质代谢有关的基因
这方面的研究较少，现有研究集中于亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因。MTHFR基因位于染色体1p36.3上，C667T位碱基突变后可造成高同型半胱氨酸血症，造成血管内皮损伤。Neugebauer等研究发现日本并发肾病的DM患者C667T碱基突变显著高于不伴肾病者［21］。但也有报道在波兰人、德国人MTHFR基因C667T碱基突变与DN无关。我国学者研究认为T型等位基因与DR的发生密切相关［22］。
5 基质金属蛋白酶－9（MMP-9）基因
MMP-9可降解Ⅳ型胶原，影响细胞外基质蛋白代谢。刘丽梅等发现MMP-9基因（AC）n二核苷酸重复序列多态性与DN密切相关。AC23等位基因可能DN的易感因素［23］。彭惠等发现糖尿病苍鼠视网膜中MMP-2mRNA表达呈升高趋势，说明基质金属蛋白酶也参与DR的发病［24］。
6 维生素D受体（VDR）基因
目前VDR基因与DR的研究已成为热点。维生素D可通过抗炎、抗氧化、抑制增生等途径保护视网膜。现已证明TaqⅠ酶切位点多态性与严重DR有关。ForkⅠ酶切位点第一密码子点突变可降低VDR的转录活性，加速DR的发生与发展［25］。
7 血管内皮生长因子（VEGF）基因
VEGF是一种重要的血管因子，VEGF转录的增加可以诱发内皮细胞增殖，血管通透性增加。Awata等发现VEGF基因的5’-非翻译区的C（-634）G基因多态性与DR的关系密切，C等位基因在DR患者的表达明显高于非DR患者［26］。
8 其他与糖尿病微血管病变相关的基因
近年来还发现凋亡相关基因bcl-2、bax、IL-18、STAT-5等基因均与DR发生有不同程度相关。在DN发生时表达上调的新基因有TGF-β促分泌蛋白基因、硫酸乙酰肝素基因、连接组织生长因子基因等。
尽管糖尿病微血管病变相关基因的研究取得了一定进展，但目前研究的结论在不同人种、不同类型糖尿病患者中并不完全相同，甚至还有相互矛盾之处。迄今为止，对糖尿病微血管病变的病因学者们并未形成一致的看法。相信随着新技术、新理论的涌现，糖尿病微血管病变易感基因的研究会取得突破性进展，揭示其遗传本质。
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