芩珠凉血合剂治疗血热证银屑病的随机对照临床研究
作者：李福伦, 李斌, 徐蓉, 宋勋, 余杨, 许铮城
【摘要】 观察芩珠凉血合剂血热证银屑病的临床疗效并探讨其部分作用机制。方法：58例辨证为血热证的寻常型银屑病患者，随机分为芩珠凉血合剂治疗组和西药复方氨肽素对照组，分别予以4周药物治疗。检测两组患者的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平变化，问卷调查患者皮肤病生活质量（Dermatology Life Quality Index, DLQI）的差异，并采用银屑病面积严重程度指数（Psoriasis Area and Severity Index, PASI）评分法观察其临床疗效。结果：芩珠凉血合剂治疗组总有效率为83.33%，西药对照组总有效率为64.28%，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者DLQI评分在用药2周及用药4周后均下降（P<0.05）；治疗组血清VEGF水平较治疗前降低（P<0.05），而对照组用药前后VEGF水平差异无统计学意义（P>0.05），两组治疗后VEGF水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
结论：芩珠凉血合剂能明显改善患者皮损状况和生活质量，其机制可能与下调患者血清VEGF水平，拮抗血管新生有关。
【关键词】 血热; 银屑病; 临床研究
Objective: To explore the clinical efficacy of Qinzhu Liangxue Decoction (QZLXD), a compound traditional Chinese herbal medicine, in patients with blood?heat type psoriasis vulgaris.Methods: Fifty?eight patients diagnosed with blood?heat type psoriasis vulgaris were randomly divided into two groups: QZLXD group (30 cases) and ampeptide group (28 cases). Patients in both groups were treated for 4 weeks. Psoriasis Area and Severity Index (PASI) score, Dermatology Life Quality Index (DLQI) score and the level of serum vascular endothelial growth factor (VEGF) were obtained to evaluate the efficacy of the two treatments.Results: There was a better curative result in QZLXD group than in ampeptide group (P＜0.05). The response rates in QZLXD and ampeptide groups were 83.33% and 64.28% respectively. DLQI score was also significantly improved during 4?week treatment in QZLXD and ampeptide groups (P＜0.05). There was no significant difference in VEGF level between QZLXD and ampeptide groups.Conclusion: QZLXD is remarkably advantageous in treatment of psoriasis vulgaris of blood?heat syndrome and improvement of patient's quality of life. The mechanism may be related to decrease in serum VEGF level and action against neogenesis of blood vessels.
Keywords: blood?heat; psoriasis; clinical research
银屑病（psoriasis）是临床皮肤科最常见的慢性炎症性增生性疾病之一。迄今为止，有关银屑病的确切发病机制仍未完全清楚，临床尚无彻底的根治方法。因此，银屑病仍是当今世界医学领域重点研究的疾病之一。银屑病具有发病率高、治疗困难、易复发和病程长等特点。中医学称之为“牛皮癣”、“干癣”等。上海中医药大学岳阳中西医结合院内制剂芩珠凉血合剂，是由已故名老中医夏涵教授在前人临床经验的基础上，结合夏氏外科用药特点所创，临床显示有良好疗效。本文总结了该药的临床疗效，并从抗血管增生角度探讨其部分作用机制。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取上海中医药大学岳阳中西医结合医院皮肤科2006年6月～2007年3月的门诊寻常型银屑病病人60例，治疗前应用SPSS 11.5 for Windows 软件生成的随机数字表，按就诊顺序将病人随机分为治疗组（芩珠凉血方组）和对照组（复方氨肽素片组），每组各30例。治疗期间有2例脱失，共计有效病例58例。其中治疗组30例，男19例，女11例，平均年龄（42.16±11.26）岁，平均病程（5.16±1.34）年；对照组28例，男18例，女10例，平均年龄（38.08±9.64）岁，平均病程（6.28±1.66）年。两组有效病例的年龄、性别、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 研究方法
1.2.1 病例选择
（1）诊断标准：西医诊断及疗效标准《临床疾病诊断依据治愈好转标准》［1］，辨病属于寻常型银屑病患者；中医诊断参考《中医病证诊断疗效标准》［2］，辨证属于血热证的患者。（2）纳入标准：①符合西医诊断标准；②符合中医证型诊断标准；③年龄18～60岁，性别不限；④病程3个月～20年。（3）排除标准：①2个月内有不明原因发热史；②3个月内采用过系统治疗，包括激素和免疫抑制剂等；③3个月内大面积使用过强效皮质类固醇；④其他类型的银屑病；⑤怀孕及哺乳期妇女。
1.2.2 试验设计
采用随机、对照设计。将符合诊断标准且满足纳入标准的病例，随机分为治疗组和对照组。治疗过程中及治疗结束时进行银屑病面积严重程度指数（Psoriasis Area and Severity Index, PASI）和皮肤病生活质量指数（Dermatology Life Quality Index, DLQI）评分。
1.2.3 治疗方法
治疗组予以芩珠凉血合剂口服（灵磁石30 g、珍珠母25 g、生牡蛎30 g、黄芩9 g、紫草9 g、徐长卿9 g、生薏苡仁10 g、防风9 g、生甘草6 g）。该合剂为上海中医药大学岳阳中西医结合医院院内制剂，由本院药剂科制备。原药材用500 ml水煎2次，每次煎30 min，混合过滤浓缩至10 g/ml药液，加乙醇至含乙醇70％，放置24 h后真空减压回收乙醇，采用蒸馏水稀释成200 ml/瓶合剂备用，使每毫升含生药量2.1 g。每次30 ml，早晚两次饭前服用。对照组予以复方氨肽素片（重庆华邦制药股份有限公司生产，批号为国药准字H50021778，每片含氨肽素0.2 g、氨茶碱0.02 g和马来酸氯苯那敏0.005 g）口服，每次5片，3次/d。两组均予以外用药物氯地霜做必要的止痒等对症处理。
1.2.4 观察指标及方法
1.2.4.1 临床疗效评价标准
全部病例的皮损情况均按照国际通用的PASI评分法［3］进行和统计学处理，评分公式：PASI＝0.1×（EH＋IH＋DH）×AH＋0.3×（ET＋IT＋DT）×AT＋0.2×（EU＋IU＋DU）×AU＋0.4×（EL＋IL＋DL）×AL。公式中E指红斑，I指瘙痒，D指鳞屑，其程度以0～4分表示；H指头部，T指躯干，U指上肢，L指下肢，A指皮损面积积分，以0～6级评分。根据皮损的严重程度，PASI分值由0分～72分不等（以上各字母的组合指相应部位相应症状的评分，如EH表示头部红斑评分）。分数高，说明病变范围大，皮损程度重；反之，则病变范围小，皮损程度轻。于治疗前及用药2周和4周后由研究者评定。疗效评价标准：（1）痊愈：皮损全部消退，留色素沉着或色素减退斑，临床症状基本消失，PASI评分降低≥95％；（2）显效：皮损大部分消退，临床症状明显改善，60％≤PASI评分降低＜94％；（3）有效：皮损部分消退，临床症状有所改善，30％≤PASI评分降低＜59％；（4）无效：皮损消退不明显，临床症状未见改善，PASI评分降低<30％。
1.2.4.2 皮肤病生活质量评分 采用DLQI评分，以调查问卷形式，由门诊医生对患者解释研究目的，然后由患者独立完成问卷。DLQI问卷反映过去1周内疾病对患者的影响，包括以下10个方面的问题［4］：（1）瘙痒和疼痛；（2）尴尬；（3）购物、家庭劳动；（4）衣物、食物；（5）社交、休闲；（6）活动；（7）学习、工作；（8）个人关系；（9）性生活；（10）治疗。由于第9个问题涉及性生活，可以用是否影响睡眠代替。每个问题有4个答案可供选择，即无、很少、很大和非常严重，分别对应0、1、2、3分。每个问题分数相加，最大为30分，最少0分。于治疗前及用药2周和4周后评定。
1.2.4.3 血管内皮生长因子含量测定
采用双抗体酶联免疫吸附法检测患者血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平。人VEGF试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司，产品编号为FHK0043。
1.3 统计学方法
统计软件采用SPSS 11.5 For Windows。计量资料采用t检验，平均水平以x±s表示；计数资料用χ2检验。
2 结 果
2.1 两组患者临床疗效
两组患者经后，根据PASI疗效判定标准，结果显示，治疗组较对照组愈显率（临床痊愈和显效例数在总例数中所占的比例）略低，但两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。而治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。表1 两组患者临床PASI评分疗效（略）
2.2 两组患者皮肤病生活质量评分
对两组患者分别于用药前、用药2周后和用药4周后进行DLQI评分。结果显示，治疗组患者DLQI评分在用药4周后下降（P<0.05）；对照组DLQI评分用药4周后较用药前也下降（P<0.05）。两组用药前DLQI评分具有可比性（P>0.05），用药4周后，治疗组DLQI评分低于对照组（P<0.05）。表2 两组患者皮肤病生活质量评分（略）
2.3 两组患者治疗前后血清VEGF水平比较
两组患者用药前后进行血清VEGF含量检测。结果显示，两组用药前血清VEGF水平分别为（468.97±50.89）ng/L和（545.83±51.27）ng/L，具有可比性，在年龄、性别间的差异无统计学意义（P>0.05）。治疗组用药后VEGF水平为（309.16±29.88）ng/L，较用药前下降（P<0.05），而对照组用药后VEGF水平为（507.36±51.67）ng/L，无明显变化（P>0.05）。治疗后，治疗组VEGF水平低于对照组（P<0.05）。
3 讨 论
银屑病是一种常见的遗传性疾病，好发于中青年且难以治愈。它更是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其明显的红斑鳞屑皮损、瘙痒、灼痛和继发感染等严重影响了患者的生活质量。
中医学对于银屑病有深刻的认识，古代称之为“白庀”、“松皮癣”等，主要由于血热、气郁、情志、外感热邪等多种致病因素诱发。由于本病的发病机制仍未明了，目前对该病仍缺乏特别有效的治疗方法［5］。
已故著名老中医夏涵教授在前人经验基础上，提出急性期银屑病血热证的本质是“血热于内，阳浮于外”，采用清热凉血、重镇潜阳的法则创立芩珠凉血合剂治疗血热证银屑病，临床显示有良好疗效。本次临床试验进一步证实，采用芩珠凉血合剂治疗的30例患者，其临床愈显率为30%，而总有效率为83.3%。与复方氨肽素对照组比较，临床愈显率差异无统计学意义，而总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。我们在研究中还发现芩珠凉血合剂能明显改善患者红斑皮损，缓解皮损干燥、瘙痒等症状。
芩珠凉血合剂全方以黄芩与珍珠母为君。黄芩的主要成分为黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素和黄芩新素等5种黄酮成分。药研究表明，黄芩中所含的黄酮类化合物具有广泛的药理作用，黄芩提取物灌胃对实验性发热的家兔有解热镇静作用［6］。黄芩还有抗菌、抗炎、抗病毒及免疫调节等多种作用。珍珠母性味甘、咸、寒，具有平肝潜阳之功。珍珠母主要含碳酸钙，此外尚含少量有机质、镁、铁、硅酸盐、硫酸盐、磷酸盐和氯化物，其乙醚提取液能抑制组织胺对肠管的收缩，防止组织胺引起豚鼠的休克及死亡。
近年来，生活质量评估已成为临床研究的一个重要组成部分［7，8］。以往评价银屑病疗效的方法和指标过分注重皮肤科医生的观点，即PASI评分，而忽视了患者自身的评价，不能直接反映银屑病患者生活质量的好转。银屑病患者长期承受皮肤外观、心理压力的折磨，生活质量受到严重影响，仅改善皮损状态，已经不能满足银屑病患者的治疗需求。加强对患者生活质量的研究有重大的实际意义。有研究表明，银屑病患者治疗后随着病情的改善，PASI和DLQI评分均显著下降，且DLQI改善率和PASI改善率呈显著正相关，因此，银屑病对患者生活质量的影响较大，DLQI可作为判断银屑病病情及疗效的新指标［8］。本次研究表明，芩珠凉血合剂除改善皮损PASI评分外，患者治疗一个月后的生活质量也显著提高。
银屑病为一种慢性炎症性血管新生性疾病［9］，寻常型银屑病患者皮损处的VEGF mRNA及其蛋白、受体和微血管密度表达明显强于正常人，患者血清中VEGF水平明显高于正常人，VEGF及其受体在银屑病新生血管形成中起重要作用［10］。金力等［11］研究了VEGF在寻常型银屑病患者中医辨证分型（血热型、血燥型和血瘀型）皮损和血清中的表达，结果发现皮损处VEGF水平为血热型组高于血燥型组及血瘀型组；血清中VEGF的水平亦为血热型组最高，而血燥型组又高于血瘀型组。本次研究仅仅选取了血热证患者为研究对象，研究发现，治疗前两组血清VEGF水平差异无统计学意义（P>0.05），芩珠凉血合剂治疗后VEGF水平有所降低（P<0.05），而对照组用药前后VEGF水平则无变化（P>0.05）。虽然对照组血清VEGF无显著改变，但是其临床表现也有所好转，考虑复方氨肽素片的主要成分为活性多肽、氨基酸、微量元素和活性增效剂β?胡萝卜素等，其作用机制与提高人体免疫力，改善微循环，降低血液黏稠度，维持正常人体蛋白代谢及多种微量元素平衡，有效调节人体表皮角朊细胞增殖与分化有关，而与抗血管增殖无关。
芩珠凉血合剂能有效改善血热证银屑病患者的皮损，并提高患者生活质量，推测其作用机制与降低患者血清VEGF水平而发挥抗血管增生作用有关。
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