对幽门螺旋杆菌相关胃病脾胃湿热证发生机制的思考
作者：胡玲, 劳绍贤, 邝枣园, 程明
【摘要】 脾胃湿热证在临床十分常见，中医效果较为显著。基于中医证候形成的复杂性，从幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori, Hp）感染、炎症因子表达、黏膜保护以及微生态改变等多角度，提出胃黏膜Hp感染、核因子?κB（nuclear factor?κB, NF?κB）炎症通路激活、热休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）过度表达以及胃黏膜和舌苔Hp感染与乳酸杆菌之间微生态失衡之“邪气亢盛、脾运失健、邪正相争”的亢奋状态可能是Hp相关胃病脾胃湿热证形成的重要环节。
【关键词】 螺杆菌, 幽门; 胃病; 脾胃湿热
Abstract: Splenogastric hygropyrexia syndrome, a common syndome in clinical practice, responds well to the therapy of traditional Chinese medicine (TCM). In view of the complexity of TCM syndrome formation, proceeding from different aspects such as Helicobacter pylori (Hp) infection, expression of inflammatory factors, mucosal protection and change in micro?ecosystem, the authors proposed that Hp infection in gastric mucosa, nuclear factor?κB activation, over?expression of heat shock protein 70, and "excessive evil, dyssplenism and confliction between healthy energy and evils" due to disequilibrium between Hp and lactobacillus acidophilus in gastric mucosa and coated tongue may be the important links in the formation of Hp related gastrosis with splenogastric hygropyrexia syndrome.
Keywords: Helicobacter pylori; stomach disease; spleen?stomach dampness?heat
脾胃湿热证在临床十分常见，尤以南方地区最为多见，中医临床治疗效果较为显著。本文从幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori, Hp）感染、炎症因子表达、黏膜保护以及微生态改变等多角度对Hp相关胃病脾胃湿热证的形成提出初步思考，以冀对脾胃湿热证的研究有所裨益。
1 Hp感染与炎症因子、黏膜保护因子及微生态的关系
Hp为微需氧革兰氏阴性杆菌，定植于全世界半数以上人的胃中，是造成胃黏膜损伤的主要攻击因子之一，与慢性胃炎、胃溃疡甚至胃癌均具有明确的病因学联系［1，2］。作为重要的转录调控因子，正常情况下，细胞核因子κB（nuclear factor κB, NF?κB）与其蛋白抑制物结合成非活性状态存在于胞质中，活化入核后能与炎症反应基因启动子部位的κB位点特异性结合，启动和调节相关炎症基因转录，在炎症反应细胞因子调节通路中起重要作用。研究显示，NF?κB活化后在胃黏膜的表达与Hp相关胃病的炎症程度呈正相关；临床研究表明，随着NF?κB表达增加，炎性细胞因子白细胞介素1β（interleukin?1β, IL?1β）、IL?8及肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor?α, TNF?α）表达水平也逐渐上升，且IL?1β及TNF?α还可进一步促进NF?κB活化，产生级联反应，从而使炎症持续和放大［2，3］。这与中医“湿热邪气”具有熏蒸、黏滞，致病隐匿、渐进和缠绵易反复的特点相类似。多数学者认为，脾胃湿热证Hp感染明显高于脾气虚证［4，5］。实际上，脾胃湿热证是Hp相关胃病发生过程中邪气最盛及邪正交争最剧烈的阶段，Hp感染率高，胃黏膜呈现明显充血水肿、糜烂或溃疡上覆黄苔，甚则黏膜下出血的活动性炎症改变；脾气虚证Hp感染率明显降低，胃黏膜呈现明显水肿或溃疡上覆白苔，甚则黏膜以白相为主的慢性炎症改变。故有人［6］提出，Hp属于中医“邪气”之范畴。另有研究者［7］更明确指出，“毒”乃邪气蕴结不解所致，细菌毒素“外毒启动”的致病作用是通过NF?κB活化和过量炎症因子“内毒”的介导而产生。
中医将一切能够致病（包括外侵和内生）的因子称为“邪气”，而把机体的抗病能力统称为“正气”，在强调“邪气”致病的同时，往往更加注重机体“正气”的御邪能力。近年来，调动机体内源性保护能力作为疾病发生和防治的新战略倍受重视，其本质是应激可诱导内源性保护物质产生，维持机体自稳态从而增加机体的适应和抗损伤能力。作为内源性保护蛋白，应激时，热休克蛋白70（heat shock protein 70, HSP70）迅速迁移至核及核仁，修复被损伤的前核糖体，防止溶酶体破坏，稳定细胞膜；同时还可通过竞争进入核孔转运的NF?κB复合体，抑制NF?κB活化，阻断炎症因子过量产生，从而在维持黏膜的完整中起重要作用［8，9］。已有研究发现，Hp阳性十二指肠球部溃疡患者胃黏膜HSP70表达随Hp感染程度的加重而增强，中药治疗在明显改善其临床症状和一定程度抗Hp的同时，还能调节胃黏膜HSP70表达［10］。研究提示Hp感染可能通过激活NF?κB通路，使相关炎症因子过度表达而致病，HSP70则可能通过介导细胞的保护和竞争进入核孔转运的NF?κB复合体，阻止NF?κB活化从而提高胃黏膜对Hp和相关炎症因子的防御和耐受能力。
我国微生态学创始人魏曦教授曾预言：“微生态学很可能成为打开中医奥秘大门的一把钥匙。”实际上，中医与之最具相通之处便是“邪正相争”理论。从微生态角度理解“邪正相争”致病与机体微生态的平衡和失衡相关，即发病不仅取决于病原微生物，更取决于人体微生态平衡与失衡“邪正相争”的转换过程。原籍菌的生态优势和占位性保护作用可产生特殊微环境，形成御邪生物屏障。一旦此种平衡受到干扰和破坏，原籍菌的定植抗力减弱，外籍菌得以大量入侵，邪正相争便可发生疾病。有学者发现，在以革兰氏阳性嗜酸乳酸杆菌（Lactobacillus acidophilus, LA）为优势菌群的普通小鼠胃内，Hp难以定植或只能暂时定植，相比之下，在无菌小鼠胃内则容易长期定植［11］。之后的研究进一步提示，作为优势菌群的LA是维持胃内微生态平衡的主要力量，LA可通过本身的生物屏障作用和分泌乳酸、抗菌肽类物质等阻止Hp的黏附并抑制其尿毒酶活性，从而一定程度地减轻Hp的致病和以抗生素为主治疗引起的菌群失调［12，13］。尽管LA尚不能替代抗生素根除Hp感染，但相关研究已充分显示胃内微生态平衡和机体的反应性在Hp相关胃病形成、和防治中的重要作用。
2 Hp相关胃病脾胃湿热证发生机制的研究及思考
不管疾病表现形式如何，总是以不同阶段的“邪正相争”为依据表现为相应的“证候”。换句话说，证候是“邪正相争”致病的客观反映。目前有关脾胃证候与Hp、NF?κB、HSP70及微生态关系的研究已出现可喜苗头。
2.1 脾胃湿热证Hp感染与NF?κB炎症通路激活的关系
中医学认为，“毒”乃邪气蕴结不解所致。如前所述，Hp属于中医“邪气”之范畴，其“外毒启动”的致病作用可能是通过NF?κB炎症通路活化和过量炎症因子“内毒”的介导而产生。目前已较一致认为，脾胃湿热证是Hp相关胃病发生过程中邪气最盛和邪正交争最剧烈的阶段，Hp感染率最高。已有的研究也表明，慢性胃炎脾胃湿热证患者胃黏膜的炎症改变、NF?κB表达增强及其炎症因子IL?8和TNF?α分泌增高均与Hp感染有关［14，15］。因此，胃黏膜Hp感染及NF?κB炎症通路激活可能在Hp相关胃病脾胃湿热证发生过程中起重要作用。
2.2 脾胃湿热证Hp感染与HSP70过度表达的关系
在疾病的发生过程中，中医不仅强调“邪气”致病，更加注重机体“正气”的御邪能力。作为内源性保护蛋白，HSP70对维持黏膜完整有重要意义。研究发现，脾胃湿热证模型大鼠血浆淋巴细胞HSP70表达较正常对照组明显增加，并以热偏重组增高最为明显［16］。另有研究也发现，慢性胃炎脾胃湿热证患者胃黏膜HSP70蛋白和基因水平的表达明显高于脾气虚组和正常对照组；临床研究表明，脾胃湿热证表现越明显，Hp感染和胃黏膜炎症改变越重，HSP70表达也越强［17］。胃黏膜Hp感染与HSP70的此种表达趋势可部分呈现出机体正气奋起抗邪、邪正相争亢奋状态以及脾胃湿热证亢进等病理反应特征，同时也可初步提示HSP70在Hp相关胃病脾胃湿热证发生过程中可能扮演“正气”的角色。
2.3 脾胃湿热证Hp感染与LA之间微生态失衡的关系
脾胃证候与微生态关系的研究表明，腹泻型肠易激综合征脾胃湿热证患者肠道和舌苔微生态与脾气虚证者呈现不同的菌群失衡趋势，脾胃湿热证的菌群密集度和多样性明显高于脾气虚证。细菌比例中，脾胃湿热证以肠杆菌等需氧菌增加为主，伴有LA等厌氧菌减少；脾气虚证则以厌氧菌减少为主，伴有需氧菌增加［18，19］。湿热证之黄腻苔与Hp感染和胃内活动性炎症密切相关［20］。上述研究初步提示，脾胃湿热证的发生与机体微生态的失衡可能有内在联系。
除胃内疾病外，Hp感染与牙周疾病等也密切相关，牙菌斑及舌苔中的Hp甚至可能会成为Hp根除治疗后再度感染的重要根源［21，22］。而针对LA，尽管其在抗Hp的治疗中尚不能替代抗生素根除Hp，但却有可能成为维持胃内微生态平衡的主要力量［12，13］。因此，进一步开展脾胃湿热证Hp感染与LA之间关系的探讨，不仅有利于阐明邪正相争亢奋状态脾胃湿热证发生与机体微生态失衡的相关性，同时也可初步提示体内微生态平衡和机体的反应性在Hp相关胃病形成、发展和防治中的重要作用。
3 结 语
临床和实验研究提示，Hp相关胃病脾胃湿热证的形成与胃黏膜Hp感染、NF?κB炎症通路激活、HSP70过度表达及胃内微生态的失衡均可能存在一定的内在联系。尽管已有的研究分别从不同角度作了探讨并取得一定进展，但各指标之间的相互关联如何，目前尚不清楚。我们认为，脾胃湿热证的发生与Hp感染致病虽是中西医两种不同的发病机制学说，却有着相近的临床表现和共同的发病基础——炎症改变。湿热毒盛可能会导致机体内环境改变，损伤胃黏膜屏障，从而有利于Hp入侵致病，而Hp感染则有可能进一步促进脾胃湿热证形成，二者之间可能互为因果。其实，针对湿热致病，薛生白在《湿热病篇》中已提出“太阴内伤，湿饮停聚，客邪再至，内外相引，邪正相争，故病湿热”等观点。故基于本课题组之前的研究基础以及中医“邪正相争”致病和“舌为脾之外候”的经典理论，我们提出：以Hp为中心，胃黏膜Hp感染与NF?κB活化、HSP70表达以及LA的生物拮抗为切入点，从炎症反应网络调节通路和胃内微生态改变多角度、多层次、多靶点探讨Hp相关胃病脾胃湿热证形成的病理基础是可行的；胃黏膜Hp感染与NF?κB炎症通路激活、HSP70过度表达以及胃黏膜、舌苔Hp与LA之间微生态失衡之“邪气亢盛、脾运失健、邪正相争”亢奋状态可能是Hp相关胃病脾胃湿热证形成的重要环节。
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