复方α?酮酸配伍低蛋白饮食对长期腹膜透析患者微炎症的影响及其与营养状态关系的随机对照研究
作者：谌卫, 郭志勇, 吴灏, 孙莉静, 蔡莉莉, 徐海燕
【摘要】 观察复方α?酮酸配伍低蛋白饮食对长期持续性不卧床腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD）患者血浆炎症因子水平变化的影响及其与营养状态的关系。
【关键词】 低蛋白质膳食; 酮酸类; 腹膜透析; 炎症; 营养不良
Objective: To investigate the effects of the combination of α?keto acid and low?protein diet on the levels of serum cytokines in patients performing continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) and to explore the relationship between inflammation and malnutrition in CAPD patients.
Methods: Eighty?nine CAPD patients were randomized into three groups, and 78 cases completed a one?year follow?up and with complete data. There were 31 cases in low?protein diet plus α?keto acid group, 26 cases in low?protein diet group and 21 cases in routine?protein diet group. The levels of serum albumin (Alb), prealbumin (PA), retinol?binding protein (RBP), transferrin (TRF), cholesterol (TC), triglycerides (TG), leptin, and triceps skinfold thickness (TSF), mid?arm muscle circumference (MAMC), body mass index (BMI) were measured. The changes of serum interleukin?1α (IL?1α), interleukin?6 (IL?6), tumor necrosis factor?α (TNF?α) and C?reactive protein (CRP) were also detected.
Results: Compared with low?protein diet group, serum levels of PA, RBP and TRF were significantly increased both in low?protein diet plus α?keto acid and routine?protein diet groups (P<0.01), however, there was no significant difference in the levels of PA, RBP and TRF between low?protein diet plus α?keto acid group and routine?protein diet group. There was an increased tendency in the content of Alb, TC, TG, BMI, TSF and MAMC, but there were no significant differences. The plasma levels of IL?1α, IL?6 and TNF?α in low?protein diet plus α?keto acid group were decreased as compared with the routine?protein diet group, but there were no significant differences. The plasma level of CRP in low?protein diet plus α?keto acid group was lower than that in the routine?protein diet group (P<0.01).
Conclusion: The combination of α?keto acid and low?protein diet can ameliorate malnutrition and micro?inflammation in CAPD patients.
Keywords: low?protein diet; keto?acids; peritoneal dialysis; inflammation; malnutrition
近年来，营养状态作为影响透析患者生存质量的一个重要指标逐渐受到重视。一方面，透析患者营养不良的发生主要与体内微炎症状态密切相关［1］，另一方面，营养不良可导致机体防御功能下降而增加患者发生各种感染的机率。更进一步，炎症促使白细胞介素6（interleukin?6, IL?6）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor?α, TNF?α）等细胞因子释放，导致肌肉蛋白质分解代谢增强，最终机体出现低蛋白血症和消瘦。增加饮食中蛋白摄入量［1.2～1.3 g/（kg·d）］，并确保足够热能［146 kJ/（kg·d）］是防止营养不良发生的理想途径，但过多蛋白质的摄入会促进蛋白的分解，加重酸中毒及毒素潴留，反而影响蛋白质和氨基酸的合成及利用，且蛋白质在肾脏排泄及重吸收的过程中也会通过激活相应血管活性物质，诱导炎性介质释放，加剧残余肾功能损害。有学者认为通过低蛋白饮食配合α?酮酸非透析肾功能衰竭患者的代谢紊乱，可降低尿毒症毒素水平，使患者保持良好的营养状况［2］。本研究探讨了复方α?酮酸配伍低蛋白饮食对长期腹膜透析患者微炎症的影响及其与营养状态的关系。
1 资料与方法
1.1 病例选择 于长海腹膜透析中心进行长期持续性不卧床腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD）治疗（截止至2005年6月）的尿毒症患者共128例为筛选对象。入组标准：（1）稳定CAPD至少6个月；（2）入组前3个月内无腹透感染发生；（3）心功能分级（纽约心脏病学会分级）在Ⅰ到Ⅱ级，无活动性肝病和恶性肿瘤等合并因素；（4）血清白蛋白（albumin, Alb）>25 g/L；（5）体质量指数（body mass index, BMI）>16 kg/m2；（6）常规注射促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）。
1.2 分组及处理 将入组病例按简单随机分组法分成复方α?酮酸配伍低蛋白饮食组、低蛋白和常规蛋白组。所用复方α?酮酸片为开同复方α?酮酸片（批准文号：国药准字H20041442），系北京费森尤斯卡比医药有限公司产品。α?酮酸配伍低蛋白饮食组处理方法：蛋白质摄入量0.8 g/（kg·d），并服用复方α?酮酸片0.12 g/（kg·d）；低蛋白组处理方法：蛋白质摄入量0.8 g/（kg·d）；常规蛋白组处理方法：蛋白质摄入量1.2 g/（kg·d）。治疗前由专职营养师对每个患者进行膳食调查及营养状况检查，并进行合理饮食的指导。入选患者每月门诊随访并汇报膳食情况，医师及营养师进行连续3 d的食谱调查，同时标准化的氮表现率蛋白相当量（normalized protein equivalent of nitrogen appearance rate, nPNA），以监测蛋白实际摄入水平。nPNA（g/d）=20.1+7.5×尿素氮出现率（g/d），尿素氮出现率（g/d）=［24 h尿量（L）×尿尿素氮（mmol/L）+24 h腹透液排出总量（L）×腹透液尿素氮（mmol/L）］×28/1 000。
1.3 检测指标 满足入组标准者为研究对象，观察研究对象时间为12个月。研究对象明确入组后，在研究起点进行全套指标测定，随访1年后对完成研究的对象复测所有指标。监测指标包括体表测量指标、生化指标和炎症指标3大部分，所有指标在每次检测时均测定2次。体表测量指标：测量身高，称取净体质量，用卡尺和卷尺分别测量左侧上臂中点的周长（mid?arm circumference, MAC）、同侧肱三头肌处皮褶厚度（triceps skinfold thickness, TSF），根据公式计算上臂肌围（mid?arm muscle circumference, MAMC）和BMI，MAMC（mm）=MAC（mm）－3.14×TSF（mm），BMI=体质量（kg）/［身高（m）］2。生化指标：全自动生化仪检测血肌酐（serum creatinine, SCr）、Alb、前白蛋白（prealbumin, PA）、转铁蛋白（transferrin, TRF）、视黄醇结合蛋白（retinol?binding protein, RBP）以及胆固醇（cholesterol, TC）和甘油三酯（triglycerides, TG）水平；酶联免疫吸附法（enzyme?linked immunosorbent assay, ELISA）测定血浆瘦素（leptin）水平。炎症指标：ELISA法测定血清白细胞介素1α（interleukin?1α）、IL?6和TNF?α含量，按照ELISA试剂盒（上海卓康生物科技有限公司）说明书操作；免疫比浊法（双光径免疫浊度分析仪，美国Beckman公司，试剂为仪器配套）测定C反应蛋白（C?reactive protein, CRP）含量。
1.4 统计学方法 计量资料用x±s表示，正态分布资料的组间均数比较采用t检验，非正态分布资料的组间比较用非参数检验，治疗后组间疗效评估使用协方差分析。数据处理用SPSS 10.0统计软件完成。
2 结果
2.1 一般资料 符合入组标准的患者共82例，因发生腹透感染、肺部感染、腹透管闭塞中转血透和死亡等，有4例退出研究，最终完成随访的共78例，其中复方α?酮酸配伍低蛋白饮食组31例，低蛋白组26例，常规蛋白组21例。男性45例，女性33例，腹膜透析时间（32.2±14.7）个月，其中高血压肾硬化31例，糖尿病肾病12例，慢性原发性肾小球肾炎19例，慢性原发性间质性肾炎4例，系统性红斑狼疮3例，间质性肾炎2例，多囊肾2例，原因不明5例。本组对象均使用美国百特（Baxter）公司常规乳酸盐透析液及双联系统管路，透析液葡萄糖浓度为1.5%或2.5%。
3组病例在年龄、性别、糖尿病比例、腹透时间、nPNA、尿量、BMI、尿素清除率（Kt/V）及血清Alb、血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、血清总氨基酸和RBP含量、热能供给、血肌酐尿素氮透析效率、每周内生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance rate, Ccr）和EPO用量等方面的差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。表1 3组病例一般资料（略）
Table 1 General data in three groups
2.2 α?酮酸配伍低蛋白饮食对CAPD患者营养状况的影响 α?酮酸配伍低蛋白饮食组、常规蛋白组的营养指标均高于低蛋白组，尤以PA、RBP、TRF、SCr升高明显（P<0.01），但α?酮酸配伍低蛋白饮食组与常规蛋白组各营养指标相比，差异无统计学意义（P>0.05）；α?酮酸配伍低蛋白饮食组和常规蛋白组同低蛋白饮食组比较，BMI、TSF、MAMC、Alb、TC、TG均有升高趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）。与低蛋白组相比，α?酮酸配伍低蛋白饮食组与常规蛋白组血浆瘦素水平明显降低（P<0.01），但α?酮酸配伍低蛋白饮食组与常规蛋白组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3 α?酮酸配伍低蛋白饮食对CAPD患者炎症因子水平的影响 与低蛋白组相比，后α?酮酸配伍低蛋白饮食组、常规蛋白组血浆炎症因子IL?1α、IL?6、TNF?α等水平均有下降趋势；而α?酮酸配伍低蛋白饮食组CRP显著低于低蛋白组（P<0.01）。见表3。
表2(待续) 不同蛋白饮食对CAPD患者治疗前后营养状况的影响（略）
Table 2 (to be continued) Changes of nutritional status in CAPD patients before and after treatment in three groups
**P<0.01, vs low?protein group; △△P<0.05, vs pre?treatment.
表3 不同蛋白饮食对CAPD患者治疗前后血浆炎症因子水平的影响（略）
Table 3 Changes of serum inflammation cytokines in CAPD patients before and after treatment in three groups
**P<0.01, vs low?protein group; △P<0.05, vs pre?treatment.
3 讨论
近年来的研究发现，炎症、营养不良是影响尿毒症患者预后的重要因素，炎症标志物CRP和营养不良标志物血清Alb是提示尿毒症预后不良的独立危险因子［3］。尿毒症患者微炎症状态是指尿毒症患者没有全身或局部显性的临床感染征象，但是存在低水平、持续的炎症状态，表现为炎症因子水平轻度升高。炎症可以导致营养不良和动脉粥样硬化，营养不良和动脉粥样硬化又可加重炎症反应。为此，Stenvinkel等［4］提出了营养不良、炎症状态、动脉粥样硬化综合征的概念，强调微炎症状态及营养不良可相互促进，共同影响患者预后，明确了尿毒症患者微炎症状态和营养不良同高死亡率之间的因果关系，并就炎性介质同患者营养状态的关系在血液透析患者中得到进一步证实［5］。因此，积极探索抑制或降低微炎症状态和改善营养不良的治疗手段，对腹膜透析患者的预后至关重要。
透析患者尤其是CAPD患者中，营养不良是影响患者长期生存的一个重要问题。据欧美6个透析中心224例CAPD患者的观察发现，33%患者在平均透析30个月后可出现轻、中度的营养不良，而重度营养不良的发生率可达8%，其中有18%的CAPD患者在3个月内就可发生营养不良［6］。长海肾内科腹膜透析中心对242例长期CAPD患者的临床资料分析显示，营养不良发生率为34.5%，且营养不良导致的全身衰竭是造成CAPD病人死亡的主要因素之一。因此，对CAPD患者，合理处理营养问题是决定患者预后的关键。本研究结果发现，α?酮酸配伍低蛋白饮食组和常规蛋白组的营养指标均明显高于低蛋白组，尤以PA、RBP和TRF升高明显，但α?酮酸配伍低蛋白饮食组与常规蛋白组之间比较，差异无统计学意义，说明α?酮酸配合低蛋白饮食，营养状况与常规蛋白饮食接近，可有效避免低蛋白饮食引起的营养不良。
越来越多的临床证据表明在多种慢性疾病包括长期CAPD中有系统性炎症状态持续存在［7，8］。感染和其他各种原因导致的炎症，可通过细胞因子介导的急性时相反应及毛细血管对蛋白的通透性增加等作用来促进CAPD患者营养不良的发生［9，10］。临床研究发现，血浆CRP大于10 mg/L的终末期肾病患者营养不良的发生率及严重程度均高于血浆CRP小于10 mg/L的患者［4］。促炎细胞因子可刺激肌肉蛋白分解，抑制肌肉蛋白合成，炎症因子促进急性时相蛋白的产生，使CAPD患者基础能量代谢增加。此外，IL?1α、IL?6和TNF?α等炎症因子还能通过局部或中枢作用使胃液分泌减少，抑制胃肠运动，降低味觉，抑制食欲，引起营养不良。而营养不良使机体防御能力下降，又加剧炎症因子的产生，易造成腹膜炎的发生。本研究发现，与低蛋白组相比，α?酮酸配伍低蛋白饮食组和常规蛋白组血浆炎症因子IL?1α、IL?6、TNF?α和CRP等水平均有所下降，说明复方α?酮酸配合低蛋白饮食不仅可有效地避免营养不良，还可在一定程度上减少炎症的发生。
CAPD患者中营养不良和炎症状态相互作用、相互影响。营养不良可加剧炎症因子的产生，炎症因子又加重营养不良状态。α?酮酸配伍低蛋白饮食能明显改善CAPD患者的营养状态，有利于减低微炎症状态。其深入的机制有待于在今后的临床工作中进一步研究。
【】
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