丙泊酚闭环输注系统的研究与进展
【关键词】 丙泊酚 闭环输注系统
闭环输注系统(closed-loop anaesthesia system， CLAN)是近15年麻醉静脉药物输注系统中提出的新概念，它是传统靶控输注(target-controlled infusion ,TCI)的延伸和，已成为新的研究热点。CLAN是一种自动控制技术，由传感器、监护仪、控制机模块、输出执行仪组成，具有反馈信号控制性能，这是与开放回路式系统的根本区别。CLAN试图通过输注泵用药，药效经过各种信息整合反馈，再调控用药量，达到理想的用药目的，尽可能减少用药误差。由于优势明显，对该输注系统的研究逐渐增多。
1 研究背景
CLAN的前身是开环输注系统。开环输注系统的调控点是靶血浆或靶效应室浓度，干扰因素很多，血流动力学波动范围较大，易产生麻醉过深状态等。在开环输注系统中,麻醉医生可根据用药前后的血压、心率、脑电图、心电图、潮气量及肌肉松弛程度等参数，经计算机处理后的结果作出判断，进而调控用药剂量和速度。而CLAN的调控点是所期望最佳药物效应和预期的麻醉深度，在闭环控制输注期间，反馈效应是由脑电图或脑电双频指数(bispectral index， BIS)等监测设施完成。CLAN的研究旨在改善开环系统的诸多不足之处。
2 临床应用
2.1 以BIS作为反馈信号 近些年，将BIS作为测量和评价麻醉深度的指标已成为国内外麻醉界研究的热点。丙泊酚CLAN以输入变量(麻醉深度、血压)来控制输出变量(给药速度)，以维持不同的血浆药物浓度。用丙泊酚CLAN为手术病人提供镇静已经获得了很大的成功[1]。BIS作为丙泊酚靶控输注的反馈控制变量是可行的，具有减少药物用量、苏醒快、术中血流动力学稳定等优点，使麻醉深度的调控更加精确[2]。
De等[3]认为最早的闭环系统是以脑动电流描记法或听觉诱发电位作为控制变量，指导静脉给药。但是他们的局限性使其无法在临床得到广泛应用。很多传感器只能用于维持稳定期间的麻醉给药，诱导期并不适用，麻醉期和围手术期不同阶段、不同手术刺激及病人的个体差异均影响麻醉给药。贝叶斯模块则克服了这些不足之处，它是经过780 000例次的综合数据分析后，所建立的最佳模块。该模块可以提供个性化给药方案。它既可用于麻醉诱导也可用于麻醉维持。以贝叶斯模块为基础的丙泊酚闭环给药，利用模拟体重模型，可用于麻醉诱导，与传统CLAN相比是为优点。同样对于麻醉状态的病人通过该系统给药，也可保持病人麻醉状态的稳定。总之，不断优化的贝叶斯模块，可使丙泊酚CLAN更安全的应用于临床麻醉。
Puri等[4]对麻醉CLAN和人工给药方式作对比研究，结果表明，在CLAN组，丙泊酚的诱导剂量(1.48±0.53) mg/kg低于人工给药组(2.0±0.48) mg/kg (P<0.05)，且BIS维持在预设值(BIS为50)范围内的时间(87.32±9.1)% 明显优于人工给药组(77.3±14.3)%(P<0.05)，有效地避免了麻醉过深状态。丙泊酚闭环输注组的术后恢复时间为440s，比人工给药组535s更迅速 (P<0.05)。由此可见，人工给药方式需耗费麻醉医生更多的时间和精力，且术中BIS值波动幅度大，难以维持满意的镇静状态。而由BIS指导的丙泊酚闭环给药系统则更为合理有效。Liu等[5]将丙泊酚闭环输注运用于20例肺移植手术中，设定BIS为40～60，结果发现该系统可有效控制麻醉深度，缩短苏醒时间，甚至有11例患者可在手术室即拔除气管导管。
诱导期是麻醉的复杂阶段，麻醉医生要控制气道，维持血流动力学平稳及麻醉给药。使用BIS作为控制变量的丙泊酚CLAN，可以在临床上提供足够的镇静效果。以BIS作为控制变量，使用比例-积分-导数控制系统，在全麻诱导中是可行的。丙泊酚CLAN可进一步改善麻醉管理的安全性。 Liu等[6]研究将丙泊酚闭环系统用于麻醉诱导的可行性，与开环系统相比，丙泊酚闭环系统利用BIS作为反馈信息，设定目标BIS值为50，两组对比BIS的超出范围，闭合环路组(-9±13)%较TCI(-16±20)%明显减少(P<0.05)，闭合环路组诱导时间(381±106)s 明显快于开环系统(490±131)s(P<0.05)，诱导时闭环输注组所需丙泊酚用量(1.4±0.5)mg/kg明显少于TCI组(1.8±0.6)mg/kg(P< 0.05),两组血流动力学并没有明显差异(P>0.05)。由此可见，丙泊酚闭环输注可以用于临床麻醉诱导，同时未引起临床并发症。但Liu等[7]在2006年报告中指出，为达到预设BIS 50，闭环输注组所需诱导时间(320±125)s较传统TCI(271±120)s有所延长(P<0.05)，在术中维持阶段，BIS预设40～60，闭环输注组更有效地维持麻醉深度(89±9)% ，而传统TCI只有(70±21)%(P<0.05)，避免麻醉过深或过浅的状态。停止丙泊酚输注后，闭环输注组的拔管时间(7±4)min明显短于传统TCI组(10±7)min(P <0.05)。两组不良事件的发生率并没有显著差异。
Locher等[8]研究异氟醚闭环给药系统，以BIS为反馈控制变量，观察23例脊椎减压术患者，观察闭环给药系统和人工调整给药系统，比较两组术中镇静过深或过浅发生率，结果表明闭环给药组不良事件发生率由10.5%降至0.5%，可更有效地控制麻醉深度，避免吸入药物的不合理使用及污染。
2.2 以脑电图作为反馈信号 随着科技手段的迅猛发展，促使远程诊疗的产生，并且可在特殊场合发挥关键作用。近几年，机器人手术已经取得了成功，但尚未有人研究将此技术应用于麻醉领域。远程麻醉的两大元件是给药系统和脑电图监测系统。通过闭合回路系统可以将二者原件连接起来，设定脑电图触发给药系统。Cermack [9]已成功在远距离(100m)应用脑电图控制的丙泊酚闭环给药系统。但是脑电图信号在麻醉诱导期容易受肢体运动的干扰，临床进一步使用尚待完善。
2.3 以听觉诱发电位等作为反馈信号 CLAN不仅适用于丙泊酚等镇静药物，同样适用于阿片类镇痛药物。Luqinbuhl等[10]研究阿芬太尼闭环输注，以平均动脉压和预设血浆阿芬太尼浓度为反馈控制变量。在13例腰椎、颈椎手术中，使用阿芬太尼闭环输注，不仅能保证满意的镇痛效果，同时使阿芬太尼用量更合理化，维持术中平均动脉压70mmHg左右，避免了血流动力学的剧烈波动。
术中，阿片类药物和丙泊酚具有协同作用。Milne等[11]研究，不同瑞芬太尼靶控浓度下(2ng/ml、4 ng/ml、8 ng/ml)维持相同麻醉深度，，听觉诱发电位(auditory evoked potential Index，AEP)为反馈控制变量，观察瑞芬太尼对此输注系统影响。结果表明，三组靶控血药浓度及95%有效浓度区间分别为4.96μg /ml (3.85～6.01) μg /ml，3.46μg /ml(2.96～3.96)μg /ml，3.01μg /ml(2.20～3.38)μg /ml，即提高瑞芬太尼靶控浓度可有效减少丙泊酚的用量。同时研究中指出，丙泊酚闭环输注，意识消失时和恢复意识时平均丙泊酚效应器浓度为2.08μg /ml(1.8～52.32)μg/ml和1.85μg /ml (1.6～82.00) μg /ml。但是在缺乏手术刺激时，两者的协同作用并不存在。
Ting等[12]在大鼠实验中，以体感诱发电位作为麻醉深度的监测指标，证实以体感诱发电位作为反馈信号的丙泊酚闭合回路输注系统是可行的。
3 CLAN的主要优点
TCI建立在人群平均药效动力学基础上，对于不同个体对药物的反应缺乏特异性和准确性。不同手术刺激，病人个体差异，如年龄、肥胖、既往用药史、并发症等均影响开环输注系统，限制其临床。而CLAN则可在反馈信息指导下调整用药，使病人用药合理化，更符合手术需要，减少不良反应的发生率。尤其对于老年病人、危重症患者，可进一步保证手术安全，大大减少不良反应和并发症的发生率。CLAN是目前最理想的个性化给药方式。
4 展望
目前，完全自动化的靶控CLAN的发展存在的最大障碍就是缺乏有效的麻醉深度监测设备。已经建立的闭环控制输注系统如脑电双频指数、熵指数、听觉诱发电位等仅仅是众多麻醉要素中的一个组成部分(镇静)。一个完整的麻醉状态是一个复合的效应，它包括意识消失、术中无知晓、镇痛完善、肌松完全、可逆性和选择性地抑制。目前，对于这些综合功能的麻醉深度监测需要进一步探索和开发研究。
生物系统均具有个体间和个体内差异性，CLAN中使用的药动学参数在任何个体使用均可有误差存在。实际研究表明，个体间药物浓度和效应的差异可达10倍以上，由于手术刺激的强度或时间的变化，药效学也可能发生改变。如何解决这些问题是闭环控制输注系统在临床应用面临的难题，CLAN需要富有意义的药效动力学的反馈。
这些年，闭环输注给药系统的研究取得了很大的发展，通过反馈信息指导临床给药，降低麻醉医生的工作量，减少人为因素干扰，合理化设计用药方案。闭合回路输注系统不仅可应用于术中镇静、镇痛、肌松维持，也可在麻醉诱导期应用，随着科技发展，检测手段的不断完善，调控模块不断发展，相信该系统将会有更广阔的发展空间。
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