生物多糖抗肿瘤作用机制研究进展
【关键词】 生物多糖 抗肿瘤作用机制 研究进展
多糖(polysaccharide) 是由20 个以上的单糖通过糖苷键连接形成的含醛基或酮基的多羟基聚合物及其衍生物，广泛分布于动物、植物及微生物的细胞壁中。它是构成生命的四大基本物质之一。多糖由于其在生物合成反应以及在细胞间的识别、受精、胚胎形成、神经细胞发育、激素激活、细胞增殖、病毒和细菌感染、肿瘤细胞转移等许多基本生命过程中的重要作用，而具有广泛的生物学功能。研究表明，多糖具有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗氧化、抗辐射、降血糖、调脂、保肝等多种功能，其中多糖的抗肿瘤作用及免疫调节活性作用倍受关注，笔者对近年来多糖抗肿瘤作用机制的研究进展作一综述。
1 对肿瘤的直接抑制作用
郑维发等[1]以S180肉瘤为肿瘤模型，检测嗜盐隐杆藻胞外多糖(EPAH)对肿瘤生长的抑制活性;MTT法检测EPAH对S180肉瘤细胞、Smcc7721肝癌细胞和HeLa细胞的体外抑制活性。研究发现，EPAH有显著的抗肿瘤活性，并能直接作用于肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。阎博民等[2]研究发现螺旋藻多糖对体外培养的人肝癌细胞HepG?2具有明显的抑制增殖作用，并且不同浓度的螺旋藻多糖均可明显抑制肝癌细胞中胰岛素样生长因子2(IGF?2)mRNA的表达，提示螺旋藻多糖抑制肝癌细胞增殖可能与抑制IGF?2mRNA的表达有关。于红等[3]通过流式细胞术证实螺旋藻多糖对HeLa细胞存在周期特异性，能使细胞发生G1期阻滞。官杰等[4]通过建立H22肝癌荷瘤鼠作为实验动物模型，研究壳寡糖对肿瘤抑制作用的影响，结果显示，壳寡糖可抑制肿瘤生长，提高机体免疫功能。
2 作为免疫增强剂发挥抗肿瘤作用
多糖作为免疫增强剂发挥抗肿瘤作用，主要是通过免疫调节作用激活多种免疫细胞，活化补体系统和刺激网状内皮系统，以达到提高宿主对肿瘤细胞的特异性抗原免疫反应能力。 宁安红等[5]观察灵芝多糖的抑瘤作用及对小鼠免疫系统的影响，实验发现，从灵芝菌丝体发酵液中提取的灵芝多糖在体外无直接杀伤瘤细胞作用，在体内具有较强的抑瘤作用，而且其作用是通过激活机体免疫系统而实现的，说明灵芝多糖抗肿瘤作用是通过机体的免疫系统介导的。
2.1 对免疫器官的影响 脾、胸腺乃至骨髓都是人体重要的免疫器官，在肿瘤患者中多会出现脾及胸腺的功能低下，而放疗、化疗又对脾、胸腺及骨髓功能有不同程度的抑制。植物多糖在保护与提高脾、胸腺功能，增加脾、胸腺指数方面的作用也是抗肿瘤作用中的一个主要方面。魏东[6]经口给予小鼠不同剂量的牛蒡多糖20天后，与对照组相比，能显著提高小鼠脾脏、胸腺器官相对重量。
2.2 对细胞免疫的影响
2.2.1 激活巨噬细胞(MΦ)，增强MΦ的吞噬功能 宿主介导的免疫活性抗肿瘤多糖发挥作用的主要途径之一是通过刺激巨噬细胞，增强MΦ的吞噬功能，从而达到抗肿瘤的效果。巨噬细胞不仅参与机体的非特异性和特异性免疫反应，而且是两种免疫反应联系的“桥梁细胞”。 金丽琴等[7]探讨蝉拟青霉总多糖对老龄大鼠的免疫调节作用，观察蝉拟青霉总多糖对老龄大鼠巨噬细胞的激活作用。实验发现，蝉拟青霉总多糖使老龄大鼠肺泡巨噬细胞(AMΦ)、腹腔巨噬细胞(PMΦ)胞内ACP、LDH、arginase活力显著高于对照组，使PMΦ的吞噬功能及其刺激指数(SI)显著高于对照组。H.P.Ramesh等[8]研究表明，胡芦巴半乳糖配甘露聚糖提高大鼠腹腔MΦ的吞噬活性及人淋巴细胞H4C5增殖和免疫球蛋白M分泌的活化作用。
2.2.2 活化T、B淋巴细胞 在体内细胞免疫和体液免疫过程中，T、B淋巴细胞分别担负着重要作用。高丽君等[9]在白首乌多糖?1a的免疫调节作用研究中，通过体外观察兔T淋巴细胞的转化情况发现，白首乌多糖?1a各剂量组，均能极显著地促进PHA诱导的家兔T淋巴细胞在体外的增殖能力。吕世静等[10]对白茅根多糖的免疫调节作用的研究显示，白茅根多糖对PHA诱导的正常人外周血T淋巴细胞增殖有显著的促进作用，并能促进细胞从G1期进入S期,表明白茅根多糖具有调节人外周血T淋巴细胞免疫功能的效应。
2.2.3 激活NK细胞及LAK细胞 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK )是一类具有广谱抗肿瘤活性的杀伤细胞，NK细胞是一类重要的免疫效应细胞，是生物体内天然存在的非特异的免疫杀伤细胞，在机体的抗肿瘤非特异性免疫中发挥着重要作用。白吉庆等[11]对姬松茸菌孢多糖研究发现，姬松茸菌孢多糖对小鼠NK、LAK 细胞杀伤作用均具有增强作用。李胜军等[12]在观察紫菜多糖对小鼠NK细胞活性的影响作用时发现，紫菜多糖对小鼠NK细胞活性具有增强作用，并且能够提高小鼠脾细胞分泌IFN?γ的水平。
2.2.4 对细胞因子的影响 有报道，多糖可以活化免疫细胞，活化后的免疫细胞能够分泌多种生物活性物质，如白介素?1、白介素?2、肿瘤坏死因子、TNF?α等细胞因子。这些细胞因子在机体的免疫调节中发挥着重要的作用，其中许多与免疫应答及炎症有关。李胜军等[13]为进一步探讨紫菜多糖的免疫调节活性，对小鼠腹腔注射不同浓度的紫菜多糖溶液，实验表明，紫菜多糖注射组小鼠脾细胞分泌TNF?α、NO的水平高于生理盐水对照组(P<0.05)，适宜浓度的紫菜多糖具有增强小鼠免疫功能的效应。
2.3 对树突状细胞(DC细胞)的影响 树突状细胞(DC)是目前发现的功能最强的抗原递呈细胞(APC)，它能摄取各类抗原，在机体细胞免疫和体液免疫调控中均起着重要作用。王斌等[14]采用MTT法，研究当归多糖(ASP)对体外小鼠脾脏树突状细胞(DCs)增殖的影响。结果表明，ASP能显著促进小鼠脾脏DCs的增殖。邵鹏等[15]通过体外试验研究黄芪多糖(AsP)对树突状细胞(DC)功能调节的机制，实验结果证实，黄芪多糖能促进小鼠骨髓来源的DC表型及功能的成熟。荣微等[16]通过研究香菇多糖对荷瘤小鼠树突状细胞功能影响，发现LNT通过调节树突状细胞的免疫功能而增强其对肿瘤的浸润功能，明显提高荷瘤小鼠树突状细胞的免疫功能，并降低了肿瘤细胞的增殖活性，同时降低西药对小鼠的毒副作用，提高小鼠生存质量，从而发挥抗肿瘤作用。
2.4 对补体系统的影响 补体(Complement,C)是存在于新鲜血液中不耐热、非专一性、对抗体起辅助作用的成分。Inngjerdingen 等[17]从马里兰生长的一种经常被用作与免疫系统有关疾病的草药假繁缕[Glinusoppositifolius (L.) Aug.DC.]中提取的几种水溶性多糖显示，它们可以有效激活补体系统的活性，活化的补体系统可以增强人体免疫力。陈金烟等[18]报道，香菇多糖也可以激活补体系统的经典途径和代替途径，提高MΦ的非特异细胞毒性，促进中性白细胞对肿瘤组织的浸润。
2.5 刺激网状内皮系统，参与调节神经?内分泌?免疫(NIM) 近期研究表明，中药免疫调节剂在体内的作用不仅只与免疫系统的作用有关，而且与神经内分泌系统的作用也密切相关。骆勤等[19]研究红毛五加多糖(AGP)对辐射损伤小鼠免疫功能的影响，结果显示，AGP能增强60Co辐射损伤小鼠腹腔巨噬细胞及网状内皮系统的吞噬功能，说明AGP能增强辐射损伤小鼠的非特异性免疫功能。
3 影响癌基因的表达，诱导细胞凋亡
细胞增殖和细胞凋亡都是生物体正常生存的关键环节，这两个环节发生异常都有可能引起肿瘤的发生。研究发现，肿瘤细胞可能失去细胞凋亡的功能。p53基因是公认的抗癌基因，因此利用p53基因对细胞增殖的负调节作用，诱导肿瘤细胞凋亡的功能可用于肿瘤。Kiviharju等[20]证实，雷公藤甲素可以作用于野生型p53基因诱发癌细胞凋亡，且呈量?效关系。尤玲玲等[21]通过皮下注射S180细胞建立动物实体瘤模型，实验结果发现，软骨多糖通过显著降低Bcl?2的表达水平和提高Bax的表达水平而诱导细胞凋亡，从而抑制了S180 肿瘤细胞的生长。居星耀[22]研究表明，雷公藤甲素能诱导H22细胞凋亡，具有一定的抗肝癌作用。
4 其 他
生物多糖具有抗突变作用。实验研究表明，许多中药多糖能减少染色体畸变、SCE和微核的发生率，可用于肿瘤的预防和治疗。如人参多糖可使CTX诱变的小鼠活体骨髓细胞SCE频率明显下降;黄芪多糖、天冬多糖等均有抗突变作用。 多糖还可以通过抑制肿瘤血管形成以达到抗肿瘤的作用。现已证实，实体瘤的生长和转移与新生血管的形成有密切关系。徐中平等[23]研究发现，昆布多糖硫酸酯能够抑制内皮细胞形成管状结构，抑制鸡绒毛膜尿囊膜的形成，并具有抗鼠RIF?1肿瘤生长活性。
5 展 望
恶性肿瘤已成为严重危害人类健康的主要疾病之一。肿瘤细胞会诱导淋巴细胞凋亡，导致胸腺与脾脏等免疫器官萎缩，从而降低宿主免疫力，产生危害。多糖具有抑制肿瘤细胞生长和提高机体免疫功能的作用。上述研究表明，多糖抗肿瘤作用的主要机制：对肿瘤细胞直接抑制作用，提高宿主免疫功能，诱导肿瘤细胞的分化，以及通过抗突变和抑制肿瘤血管形成而发挥抗肿瘤作用。有国内外学者推测，多糖在抗肿瘤过程中，具有“宿主中介作用”，刺激网状内皮系统，提高宿主对癌细胞的特异抗原免疫反应。因此有必要对生物多糖的抗肿瘤作用机制进行深入研究,以期开发研究出新兴抗肿瘤药物和免疫调节剂，为人类健康服务。
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1 郑维发,陈才法,程启平.嗜盐隐杆藻胞外多糖抗肿瘤活性研究.中草药,2005,36(7):1026?1030
2 阎博民,于 红.螺旋藻多糖抑制人肝癌细胞株IGF?2mRNA表达的研究.实用癌症杂志,2003,18(5):490
3 于 红,张学成.螺旋藻多糖对HeLa细胞生长的影响.海洋药物,2003,22(1):26
4 官 杰,罗晓庆,王 琪,等.壳寡糖抑制肿瘤作用的实验研究.中国免疫学杂志,2007,23(5):421?425
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10吕世静,黄槐莲,袁汉尧,等.白茅根多糖对人淋巴细胞免疫调节效应的研究.中国新药杂志,2004,13(9):834?835
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13李胜军,吕昌龙,单风平,等.紫菜多糖对小鼠TNF?α、NO的诱生作用.微生物学杂志,2007,27(3):47?48
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22居星耀.雷公藤甲素诱导H22细胞凋亡作用研究.中西医结合杂志,2007,16(5):586?587
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