阿托伐他汀对维持性血液透析患者炎症因子的影响

                           作者：李玉梅 许菲菲  陈文升

【摘要】  目的：探讨不同剂量阿托伐他汀对维持性血液透析(maintenance hemodiabysis MHD)患者炎症因子的影响。方法：选择维持性血液透析的尿毒症患者65例,随机分为10mg组与20mg组，在常规基础上，每晚分别口服阿托伐他汀10mg和20mg，在治疗前、治疗1个月、治疗3个月时观察血清炎症指标:可溶性细胞间黏附分子?1(sICAM?1)、白介素6(IL?6)、血清高敏反应C蛋白(hs?CRP)浓度及血压、血脂、血压、营养指标。结果：两组患者治疗1、3个月后血清IL?6、hs?CRP、sICAM?1水平较治疗前明显降低(P<0.05),其中20mg组较10mg组降低更明显(P<0.01);两组治疗1个月时，收缩压及舒张压均有降低但无统计学意义(P>0.05)，3个月后血压较治疗前明显降低(P<0.05),但两组比较无统计学意义。两组治疗1、3个月后 TC、TG、LDL?C均较治疗前明显降低(P<0.05),3个月后20mg组TC、LDL?C较10mg组明显降低(P<0.05);两组治疗3个月后白蛋白浓度均较治疗前明显增高(P<0.05)。结论：常规服用阿托伐他汀可改善维持性血液透析患者的微炎症状态及脂代谢紊乱。

【关键词】  尿毒症 血液透析 阿托伐他汀 炎症因子

　　Abstract Objective:To investigate the effects of different doses of atorvastatin on serum levels of interlerkin?6(IL?6),hypersensitive C reactive protein (hs?CRP) and soluble intercellular adhesion molecule 1(sICAM?1) and blood pressure on chronic renal failure during maintenance hemodialysis(MHD).Methods:Sixty?five patients with chronic renal failure during MHD were randomly divided into 10 mg atorvastatin group (n=35) and 20 mg atovastatin group (n=30).Both were administered once daily for 12 weeks in addition to a routine therapy.Serum levels of IL?6,hs?CRP,sICAM?1,TG,TC,LDL?C,HB,BUN,CRE and blood pressure were measured before and in 1 and 3 months after treatment.ELISA method was used to measure IL?6 and sICAM?1 and Radioimmunoassay was used to measure hs?CRP.Results: The serum levels of IL?6,hs?CRP and sICAM?1 were significantly decreased in 1 and 3 months after treatment in both groups compare to those before treatment (P<0.05),especially in the 20mg atorvastatin group(P<0.01).The blood pressure was lowered without significant difference in 1 month (P>0.05) but with statistical difference in 3 months in both groups compared to that before treatment (P<0.05) and no difference was noted between the 2 groups.TC,TG and LDL?C was reduced in 1 and 3 months (P<0.05) and more reduction of TC and LDL?C was found in the 20mg group in 3 months (P<0.05).The serum levels of albumin and HB were significantly increased in both groups(P<0.05).Conclusion:Atorvastatin intervention may improve the micro?inflammatory state and lipid metabolic disorder in patients during MHD.

　　Key words uremia hemodialysis atorvastatin inflammatory cytokine

　　2000年Schoming等[1]提出尿毒症患者存在着“微炎症状态”,这种微炎症是指患者没有全身或局部急性的临床感染征象,但存在低水平持续的炎症状态,表现为炎症因子的轻度升高。目前比较统一的观点认为,原发及各种继发肾脏疾病均存在机体免疫功能异常,自始至终都伴随着炎性因子的异常表达,患者长期血液净化治疗则加重了炎症反应的进展[2]。维持性血液透析(MHD)患者慢性炎症状态的发病机制还不很清楚，也缺乏有效的防治方法。传统的降脂药他汀类药物有降脂外作用，如抗炎、稳定动脉硬化斑块等。其中阿托伐他汀因其独特的分子结构，抗炎作用更早、更强，笔者观察了其对血透患者炎症和血压的影响，报道如下。

　　1 临床资料

　　1.1 一般资料 选择2007年1月～2008年9月在我院肾内科及门诊维持性血液透析的尿毒症患者共65例，年龄25～70岁,男33例,女32例。随机分为两组，阿托伐他汀10mg组35例，男17例，女18例，平均年龄53.6±11.6岁;其中慢性肾小球肾炎15例,高血压性良性肾小动脉硬化症7例,梗阻性肾病3例,成人型多囊肾2例,慢性肾盂肾炎4例，不明原因肾病4例。阿托伐他汀20mg组30例，男16例，女14例，平均年龄53.5±9.9岁;其中慢性肾小球肾炎12例,高血压性良性肾小动脉硬化症9例，梗阻性肾病2例,成人型多囊肾2例,慢性肾盂肾炎3例，不明原因肾病2例。两组患者性别、年龄、肾脏基础疾病类型、体重指数、临床用药、透析器类别、透析间期增重等均无统计学意义(P>0.05),具有可比性，见表1。表1 两组治疗前一般资料

　　1.2 入选标准 ①患者病情稳定，血清肌酐(Scr)>445μmol/L，持续血液透析3个月以上;②透析，每周2.5～3次;③血脂水平：TC>5.20 mmol/L或LDL?C>3.1 mmol/L;④愿意参加本试验并签署知情同意书者。

　　1.3 排除标准 ①感染和活动性肝病;②体型瘦小、虚弱、严重营养不良;③心脏功能不全;④自身免疫性疾病;⑤恶性肿瘤病史;⑥高龄(尤其>80岁)患者;⑦手术创伤或围手术期患者。

　　2 治疗方法

　　两组患者均按慢性肾衰竭尿毒症常规治疗方案进行治疗，包括：①血液透析治疗，每周3次，每次4小时。②饮食治疗、降压等;③改善贫血，根据血红蛋白值给予促红细胞生成素(益比奥，rhEPO)1万u，皮下注射，1周1次，血红蛋白升至10g/L停用;右旋糖酐铁100mg静脉注射，1周1次，血清铁蛋白>800ng/ml停用。在此基础上，10mg组每晚口服阿托伐他汀10mg，20mg组每晚口服阿托伐他汀20mg，连续应用3个月。

　　两组均在观察期开始、治疗1个月、治疗3个月，抽取清晨8时透析前空腹静脉血,全自动生化分析仪检查血糖、总胆固醇、甘油三酯、肝功能、肾功能、血常规等，空腹抽取不抗凝静脉血，分离血清后-50℃保存，待测细胞炎症因子sICAM?1、IL?6、hs?CRP，同时观察体重指数、血压、阿托伐他汀的不良反应。

　　统计学方法：数据以(±s)表示,使用SPSS10.0版统计软件处理,组间、组内分别进行成组及配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有非常显著性意义。

　　3 结 果

　　3.1 对血清炎症指标IL?6、hs?CRP 、sICAM?1浓度的影响 研究开始时两组患者血清IL?6、hs?CRP、sICAM?1水平均无显著性意义,两组患者治疗1个月及3个月后血清IL?6、hs?CRP、sICAM?1水平较治疗前明显降低(P<0.05),其中20mg组较10mg组降低更明显(P<0.01)，见表2。表2 两组治疗前后血清炎症指标比较

　　3.2 对血压的影响 研究开始时两组患者收缩压、舒张压无统计学差异;治疗1个月时，收缩压及舒张压均有降低,但无统计学意义;3个月后血压较治疗前均明显降低(P<0.05),20mg组与10mg组比较差异无统计学意义，见表3。表3 两组治疗前后血压比较

　　3.3 对血脂浓度的影响 研究开始时,两组患者TC、TG、LDL差异无统计学意义(P>0.05),治疗1个月、3个月后 TC、TG、LDL?C较治疗前均明显降低(P<0.05);治疗3个月后20mg治疗组TC、LDL?C较10mg治疗组明显降低(P<0.05)，见表4。 表4 两组治疗前后血脂比较　　与本组治疗前比较，*P<0.05;与10mg组比较，△P<0.05

　　3.4 对营养指标白蛋白、血红蛋白的影响 研究开始时两组患者血清营养指标白蛋白、血红蛋白浓度无统计学差异。两组治疗3个月后白蛋白浓度较治疗前明显增高(P<0.05),20mg组较10mg组增高明显，但无统计学意义，见表5。表5 两组治疗前后营养状况比较与本组治疗前比较，*P<0.05

　　4 讨 论

　　血液透析过程中由于透析液内的内毒素及其产物通过透析膜进入血液循环，以及透析膜生物不相容性等因素会导致患者处于微炎症状态[3]。MHD时机体炎症状态激活大量的炎性细胞,产生如白细胞介素6等炎性介质和细胞因子,促使内皮细胞表面黏附分子1及血管内皮细胞黏附分子1分泌、炎性细胞向血管内皮细胞积聚。炎性细胞与血管内皮细胞及平滑肌细胞的相互作用引起血管内皮功能障碍及损伤、平滑肌细胞增殖、泡沫细胞形成,进而出现脂质条纹、粥样斑块、动脉硬化。所以对尿毒症长期血液透析高TC、高LDL?C患者，需应用他汀类调脂药[4]，成年慢性肾脏病患者低密度胆固醇水平应控制在2.60mmol/L以下,高风险患者应控制在1.82mmol/L以下[5]。

　　本组结果显示，血透者血清炎症因子IL?6、hs?CRP 、sICAM?1水平均升高,在服用阿托伐他汀10mg与20mg后三种炎症因子水平均显著下降(P<0.05),且作用随时间延长而增加，剂量增加效果更明显。阿托伐他汀抗炎作用的机制可能是通过降低ICAM?1、炎症相关因子和蛋白分子的表达而抑制炎症反应[6]，与Sugiyama等[7]报道的他汀类药物使血浆CRP水平显著降低一致。

　　本研究观察到，两组阿托伐他汀3个月后，在原有降压药未调整的前提下，血压较治疗前明显降低(P<0.05)，20mg组较10mg组有进一步降低，但两组差异无统计学意义。原因可能是他汀类药物具有改善内皮功能，即通过上调内皮源性一氧化氮合酶的表达，选择性地维持一氧化氮介导的内皮依赖性动脉松弛[8]，并使血管内皮对其他舒血管物质敏感性提高，或通过降低炎症反应而降低血压[9]。阿托伐他汀具有明显降低血脂作用，且与剂量相关，但不是成比例增加，这与Maron[10]报道一致。赵家桢[11]也指出应该承认他汀降脂有剂量效应,剂量增大会增加降低LDL?C的效果,但剂量增大一倍其降LDL?C疗效仅提高5%～7%。

　　本组观察到两组患者血清白蛋白及血红蛋白水平上升，这可能是MHD患者微炎症状态改善后，营养指标改善的原因，但是他汀类药物与MHD患者营养不良状态的关系尚需进一步探讨。

　　研究期间所有患者肝酶及肌酶均无明显改变,且无药物副反应症状出现。说明MHD患者使用阿托伐他汀药物是安全的。虽然本研究例数较少,观察期相对较短,但结果在一定程度上印证了他汀类药物降脂外的作用。对于维持血液透析的尿毒症患者，常规服用阿托伐他汀，可改善微炎症状态及脂代谢紊乱，有利于血压的控制及营养改善,对进一步提高透析患者生存质量和长期生存率可能有一定的意义。

【】
  　　1 Schoming M,Eisenhandt A,Ritz E.The microinflammatory state of uremia.Blood Purif,2000,18(4):327?332

　　2 Boenisch O,Ehmke KD,Heddergott A,et al.C?reactive?protein and cytokine plasma levels in hemodialysis patients.J Nephrol,2002,15(5):547?551

　　3 李 宓.血液透析并发症.西安:第四军医大学出版社,2007.298

　　4 吴 华.维持性透析患者心血管并发症的防治策略.中华肾脏病杂志,2006,22(3):140?142

　　5 梅长林，马熠熠.透析患者心血管疾病的临床实践指南.血液净化杂志，2006，5(6)291?294

　　6 Alber HF,Frick M,Sussenbacher A,et al.Effect of atrovastatin on peripheral endothelial function and systemic inflammatory markers in patients with stable coronary artery disease.Wien Med Wochenschr,2007,157:211?218

　　7 Sugiyama M,Ohashi M,Takase H,et al.Effects of atorvastain on inflam?mation and oxidative stressls.Heart Vessels,2005,4:133?136

　　8 Eto M,Rathgeb L,Cosentino F,et al.Stains blunt thrombin?induced down?regulation of endothelial nitric oxide synthase expression in human endothelial cells.J Cardiovasc Pharmacol,2006,47:663?667

　　9 董 旭，刘素运，毕建成，等.氟伐他汀对高血压病患者血压与C反应蛋白和白介素6的影响.中华心血管病杂志,2008,36(4):344?345

　　10Maron DJ,Fazio S,Linton MF,et al.Current perspectives on statins.Circulation，2000，101(2):207?213

　　11赵家桢.调脂药物的临床选用与研究进展.医学综述，2008，14(7)：1097?1099