中西医结合治疗重症肌无力31例
【关键词】 重症肌无力 西医结合疗法 结果
Keywords: myasthenia gravis; integrated traditional Chinese and Western medicine therapy; treatment outcome
重症肌无力（myasthenia gravis, MG）是一种神经肌肉接头处自身免疫性疾病。近20年来，对MG发病机制和治疗方法的研究日益增多，使该病的缓解率提高，病死率下降，但由于其易复发，预后仍不够理想。我们希望探索一种治疗方法，在治愈MG后，没有给患者带来明显的副作用，同时可以将治疗药物完全撤除，至少3年无症状复发，达到临床治愈，而非病情缓解的目标。
1 资料和方法
1.1 一般资料 本组病人为2003～2007年就诊于中山大学第一神经科和中医科的门诊、住院患者，共31例，男18例，女13例；年龄11～78岁，平均（30.50±29.61）岁。
1.2 入选标准 符合MG诊断：典型的MG表现，肌疲劳试验阳性，新斯的明试验阳性，单纤维肌电图和肌电图重频电刺激结果符合MG。伴发胸腺瘤者5例，胸腺增生8例，甲亢6例。根据Qsserman分类法，Ⅰ型3例，ⅡA型6例，ⅡB型10例，Ⅲ型7例，Ⅳ型5例。中医证型：脾肾气阴两虚型21例，脾肾阳虚型10例。
1.3 排除标准 Ⅲ型、Ⅳ型患者反复出现肌无力危象者；使用胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素3年以上者；合并心、脑、肾脏器病变者；合并恶性胸腺瘤者。
1.4 治疗药物 甲泼尼龙（天津天药股份有限公司；批准文号：国药准字H20020224）；溴吡斯的明（上海三维制药有限公司；批准文号：国药准字H31020867）；补中益气丸（每8丸相当于生药3 g，东莞市亚洲制药有限公司；批准文号：国药准字Z44023790）；六味地黄丸（每8丸相当于生药3 g，江苏康缘药业股份有限公司；批准文号：国药准字Z32021136）；滋肾育胎丸（60 g/瓶，广州中一药业有限公司；批准文号：国药准字Z44020008）。中成药均是部颁标准中药成方制剂，固定成分，无加减。
1.5 治疗方法
1.5.1 第一阶段（症状治愈） 脾肾气阴两虚组：甲泼尼龙8～12 mg起始，5～7 d增加一片（4 mg），直至20～32 mg；溴吡斯的明60～120 mg，每6小时口服一次。补中益气丸15～25粒，口服，3次/d；六味地黄丸15～25粒，口服，3次/d。脾肾阳虚组：甲泼尼龙8～12 mg起始，5～7 d增加一片（4 mg），直至20～32 mg；溴吡斯的明60～120 mg，每6小时口服一次。补中益气丸15～25粒，口服，3次/d；滋肾育胎丸6 g，口服，3次/d。按中医分型联合用药，肌无力症状消失后，继续用药1～2个月后，进入第二阶段。
1.5.2 第二阶段（恢复乙酰胆碱受体功能） 溴吡斯的明减量至30～60 mg，每6小时口服一次；2～3周再减至30～60 mg，口服，3次/d；2～3周再减至30～60 mg，口服，2次/d；2～3周后停药。其余治疗用药不变，然后进行第三阶段治疗。
1.5.3 第三阶段（调节免疫功能） 减量甲泼尼龙，每2周减4 mg，至16～20 mg时，每4周减4 mg，减至半片（2 mg），服2周后停药。其余治疗不变，进行第四阶段治疗。
1.5.4 第四阶段（强化个体机能） 两组仅服用中成药。继续用补中益气丸15～25粒，口服，3次/d；六味地黄丸15～25粒，滋肾育胎丸6 g，口服，3次/d，3～6个月后减量；补中益气丸、六味地黄丸，每月每次减5粒；滋肾育胎丸每月每次减1 g，3～6个月减完。
1.5.5 辅助治疗 所有18岁以上且合并胸腺瘤或明显增生者，予手术治疗。合并甲状腺功能亢进症者，使用他巴唑10 mg，2～3次/d。
1.6 体液免疫指标跟踪观察 在治疗前及各个治疗阶段结束时，进行免疫功能检测。检测项目包括血清免疫球蛋白G（immunoglobulin G, IgG）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A, IgA）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M, IgM）、补体C3（complement 3, C3）和补体C4（complement 4, C4）。
1.7 疗效判断标准 全部病例均在治疗前和各个治疗阶段结束时，进行肌无力评分。方法王秀云等［1］有关重症肌无力患者的临床评分法。完成全部疗程，达到症状消失，甲泼尼龙、溴吡斯的明停药2年未复发者为痊愈，其余为非痊愈。
2 结 果
2.1 第一阶段治疗方案 结束后，31例患者均达到症状治愈。
2.2 第二阶段治疗方案 治疗过程中，Ⅳ型患者有1例在溴吡斯的明减药时，症状加重，恢复原治疗方案，归入未治愈病例。其余进入第三阶段治疗方案。
2.3 第三阶段治疗方案 其余30例按计划方案治疗。2例高龄、肥胖患者出现糖尿病，加用胰岛素等降糖处理；适当加快减甲泼尼龙速度。1例合并甲状腺功能亢进者，突眼症状加重，减慢减甲泼尼龙速度，加用优甲乐。其余继续原方案治疗。
2.4 第四阶段治疗方案 30例按治疗计划治疗，其中1例Ⅲ型和1例Ⅳ型患者在减中成药过程中肌无力症状加重，恢复原治疗方案，归入未治愈病例。1例Ⅰ型在本治疗阶段脱失，在结果中去除。
2.5 肌无力加重情况 本组患者在治疗过程中，无1例出现一过性肌无力加重现象，提示此治疗方案安全。
2.6 体液免疫指标改变 MG患者体液免疫指标变化复杂，最基本的指标包括IgG、IgA、IgM、C3和C4；其中包括整体数值升高、下降和紊乱，治疗结束时，有整体趋向正常的趋势。见表1。未做统计处理的原因是样本量少，难以分组统计，偏差大。
2.7 随访 对完成全疗程方案治疗的25例患者进行随访，其中随访6个月10例，9个月7例，1年3例，2年3例，3年2例，均未见症状复发。表1 治疗过程中患者体液免疫指标的变化
3 讨 论
MG主要是由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖以及补体参与的自身免疫性疾病［2］。MG是一个既难又易治疗的疾病，容易指症状较易“治愈”，难治指“治愈”停药后，极易复发，复发率较高。本研究是希望寻找一种相对简单、固定的治疗方案，全部疗程结束后，至少3年不复发，希望达到终身不复发、完全治愈的目标。
溴吡斯的明和肾上腺皮质激素是西医治疗MG的经典药物。溴吡斯的明可抑制胆碱酯酶功能，使其分解乙酰胆碱的时间延长，增加乙酰胆碱作用时间。肾上腺皮质激素有免疫抑制作用，可抑制乙酰胆碱受体抗体合成，使乙酰胆碱受体免受或少受自身免疫攻击，使突触前膜乙酰胆碱易释放，使终板再生，突触后膜乙酰胆碱受体数目增加，从而缓解肌无力症状［3］。此两药联合治疗，可使MG患者肌无力症状很快缓解，但是肾上腺皮质激素又可引起类肾上腺皮质功能亢进综合征、消化系统综合征、心血管系统并发症以及骨质疏松等不良反应，且存在减药反跳和病情复发等问题，不宜大量长期应用。治疗MG的根本是调整患者紊乱的免疫功能。我们探索的治疗方案，目的在于用西药控制症状，辅以中药恢复机体的整体免疫功能。治疗起始阶段使用溴吡斯的明和肾上腺皮质激素，希望快速控制症状。所以，我们称此阶段（第一阶段）为症状治愈阶段。症状控制后，逐步减去胆碱酯酶抑制剂（溴吡斯的明），用糖皮质激素等调控免疫功能，此阶段（第二阶段）称恢复乙酰胆碱受体功能阶段。
中医认为本病属“痿症”范畴，认为多由脾肾亏损、气虚血瘀所致。脾主肌肉四肢，脾为后天之本，气血生化之源，肾为先天之本，主骨生髓，需脾生化之血以充养，二者关系密切，相辅相成，故治疗上宜温肾健脾、益气活血［4］。中医对MG分型复杂，可细分为脾气虚弱、脾肾气阴两虚、脾肾阳虚、气血两虚、痰浊阻滞、肝肾亏损、湿热浸淫、气虚血瘀阻络、肾气浮越、肺虚痰壅等9型［5］，但其根本病机是脾肾亏虚。所以，我们结合中医理论及临床实践，从脾肾入手，将MG分为脾肾气阴两虚和脾肾阳虚，脾肾气阴两虚选用补中益气丸和六味地黄丸；脾肾阳虚选用补中益气丸和滋肾育胎丸。选用中成药并放大剂量，旨在提高患者的依从性，确保疗效。
报道补中益气丸可提高机体细胞活性并促进新陈代谢［6］；使以神疲乏力为主要表现的气虚者外周血T 细胞明显上升，杀伤细胞（natural killer, NK）活性升高［7］，脾虚患者血清IgG升高［8］，这些是补中益气丸治疗MG的医学基础。
六味地黄丸是由金匮肾气丸原方减去附子、桂枝，并以熟地黄易生地黄而成［9］。现代医学研究证实，六味地黄丸可明显增加醋酸地塞米松所致虚证大鼠体质量、肾上腺和胸腺指数，抑制虚证大鼠胸腺和肾上腺的萎缩和退行性改变。徐瑶等［10］研究发现，用氢化可的松致免疫功能低下模型小鼠，经六味地黄丸治疗后，小鼠腹腔的巨噬细胞吞噬活性、脾脏淋巴细胞转化增殖、白细胞介素2（interleukin?2, IL?2）分泌和NK细胞活性均有所改善。徐勤等［11］研究证明六味地黄汤有拮抗糖皮质激素诱导脾T淋巴细胞凋亡作用，能提高肾阴虚小鼠的免疫功能。所以，六味地黄制剂能多途径增强氢化可的松所致的免疫功能低下，可作为临床使用糖皮质激素患者的辅助用药，以降低糖皮质激素引起的副作用。
对脾肾气阴两虚型MG，我们联合使用补中益气丸和六味地黄丸治疗，既是中医治疗MG的途径，又有增加激素功效和降低激素副作用的功效，效果良好。
脾肾阳虚证患者多有面色苍白、形寒肢冷、神疲乏力、气短懒言、心悸怔忡、腰膝酸软、小便清长、大便溏薄、舌质暗淡、苔薄或白、脉沉细或涩。MG患者该中医证型所占的比例较少。
滋肾育胎丸主要成分为党参、续断、白术、巴戟天、何首乌、杜仲、菟丝子、熟地黄等。具有补肾健脾、益气培元和强壮身体之效。多用于脾肾两虚和冲任不固所致的滑胎防治［12］。
对脾肾阳虚型MG，我们联合使用补中益气丸和滋肾育胎丸，收到理想的治疗效果。所以此阶段（第三阶段）治疗称调节免疫功能（第三阶段）和强化个体机能（第四阶段）。
对于MG合并胸腺瘤或胸腺增生者，应按照手术适应症予以外科治疗；手术治疗本身对MG有一定治疗效果。对合并甲状腺功能亢进者，予以抗甲亢治疗，使甲状腺功能恢复正常，改善患者机体状态，提高治疗依从性。
MG患者存在体液免疫和细胞免疫失调。然而，免疫失调的形式复杂。在初诊的患者中发现血清球蛋白水平低下者占48.9%，升高者占20.4%，紊乱者占9.7%，正常者占21% ［13］。IgG、IgA、IgM、CD3、CD4和CD8均存在复杂的免疫紊乱，其免疫状态以低下或抑制为主，还有相当比例在正常范围。研究显示，全身型MG患者的IgG、IgA值高于眼肌型患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；但CD3、CD4、CD8及IgM在MG分型中的差异无统计学意义［2］。这可能和乙酰胆碱受体抗体（acetylcholine receptor antibodies, AChRAb）在全身型中的阳性率高于眼肌型有一定的联系。报道［14］，90%全身型MG患者的AchRAb阳性，而45%～65%眼肌型MG患者的AChRAb阳性。虽然IgG并不是AChRAb，但这也在一定程度上反映了抗体的水平。有报道［13］对免疫指标进行治疗前后的对比发现，治疗前约半数的患者抗体低于正常，治疗后IgG、IgA有所上升，IgM有所下降，但差异都无统计学意义；IgG、IgA、IgM、CD3、CD4、CD8不能作为MG病情、疗效的惟一评价指标，但对治疗预后有一定的价值。所以我们对患者的免疫学指标做了初步连续观察，并未做统计学检验。原因有二，首先，由免疫功能分组至少可以将其分为免疫功能升高、降低、紊乱三组，加上有无胸腺瘤、胸腺增生，则可以分为12组，因我们的样本数目较少，进一步分组研究意义不大。其次，免疫功能紊乱机制十分复杂，而观察其与临床远近期疗效的关系，相对容易。我们动态观察了患者免疫功能，希望初步研究免疫学指标与MG患者疗效的关系。尽管我们治疗MG的方案相对固定，但对于个体，药量多少、使用时间长短，我们希望出一定。
本法治疗MG，疗效出现的时间和疗效持久稳定性等方面有优越性，复发率低，还减少了西药的部分毒副作用。但目前本研究尚处初级阶段，还有待更大样本、更加深入的研究。
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