磷甲酸钠联用拉米夫定治疗慢性重型乙型肝炎的疗效

【关键词】  磷甲酸钠 拉米夫定 慢性重型 乙型肝炎

　　目前对重型肝炎还缺乏特异性的，一般多采用综合性的治疗措施，包括抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等。拉米夫定具有抑制乙型肝炎病毒复制和抗肝纤维化的作用，临床上用来治疗重型肝炎有较好的疗效[1，2]。磷甲酸钠治疗慢性病毒性肝炎具有较好的保肝、降酶及血胆红素同步下降作用[3]。为探讨两药联用的临床疗效，本次研究对105例慢性重型肝炎病人随机分组并比较其临床疗效、不良反应及治疗前后实验室检查指标的变化。现报道如下。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料　选择2004年5月至2007年7月在诸暨市人民住院的105例慢性重型肝炎病人。所有病人均符合慢性重型肝炎诊断标准[1]，均确诊为慢性重型肝炎患者。105例病人随机分为三组：A组（对照组）35例，其中男性28例，女性7例，年龄18～69岁，平均（36.61±12.56）岁，病程（3.61±1.25）年； B组（在A组基础上加用磷甲酸钠）35例，其中男性30例，女性5例，年龄17～67岁，平均（35.45±14.24）岁，病程（3.47±1.58）年；C组（在B组基础上加用拉米夫定）35例，其中男性29例，女性6例，年龄20～70岁，平均（34.78±13.63）岁，病程（3.55±1.71）年。三组病人在性别、年龄、病程等方面差异均无统计学意义(P均>0.05)。

　　1.2　治疗方法　A组予促肝细胞生长素、甘利欣、凯时或者思美泰、维生素K1、补充白蛋白及血浆等护肝退黄降酶支持综合治疗；B组在A组的基础上加用磷甲酸钠注射液3g（由江苏正大天晴药业股份有限公司生产）静脉滴注，一日二次，14d后改为一日一次，共28d；C组在B组基础上加用拉米夫定片100mg(由葛兰素威康公司生产），一日一次，治疗24周。

　　1.3　观察指标　每日观察临床症状、体征变化；一周记录一次症状和体征的变化。前4周每周检测肝功能、肾功能、凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、凝血酶原活动度（prothrombin  activity，PTA）、电解质、血常规及尿常规等，以后每月检测1次以上指标。乙肝病毒复制指标有乙肝三系（乙肝三系采用发光免疫法）和乙肝脱辛核糖核酸（hepatitis Bvirus dexyribonu-clieic acid）HBV DNA（HBV DNA采用PCR方法检测）。治疗前、治疗后4周、12周及24周时各检测一次。并予各检测一次腹部彩超。

　　1.4　疗效评价标准   

　　1.4.1　临床疗效评价　有效：临床表现乏力、纳差、腹胀等症状好转或消失，出血倾向及肝性脑病好转或消失；无效：症状体征及辅助检查均无好转，或者病情加重甚至死亡。

　　1.4.2　生化指标评价　有效：肝功能：血清总胆红素（serum total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、白/球蛋白比（albumin/globulin，A/G）及PT、PTA等化验指标改善或者正常，无效：肝功能化验指标进一步加重甚至死亡。

　　1.4.3　病毒学指标评价　乙肝病毒复制指标HBeAg，HBV DNA转阴性。

　　1.5　统计学方法　采用SPSS 10.0统计软件包处理资料，计量资料用均数±标准差（■）表达。组间两两比较用t或t′检验；计数资料比较用χ2检验。设P<0.05差异有统计学意义。

　　2　结果

    　状改善好转或消失。B组患者35例中有7例治疗无效；C组患者35例中有6例治疗无效。A组有效率为57.10％（20/35），B组有效率80.80％（28/35），C组有效率82.90％（29/35）。B、C组与A组比较差异有统计学意义（χ2分别=4.24、5.51，P均<0.05）。

    　　三组治疗有效的病人治疗前后的TBIL、ALT、PTA变化见表1。

    　　由表1可见， TBIL治疗后4周时，B组与A组比较，差异有统计学意义（t′=2.77，P <0.05)，C组与A组、B组比较，差异均有统计学意义（t′分别=3.88、2.53，P 均<0.05)；治疗后12周时，B组与A组比较，差异有统计学意义（t′=2.16，P <0.05)，C组与A组、B组比较，差异均有统计学意义（t′分别＝3.93、2.28, P均<0.05)；治疗后24周时，B组与A组比较，差异有统计学意义（t =2.18，P<0.05)，C组与A组、B组比较，差异均有统计学意义（t′分别=4.17、2.20, P均<0.05)。

    　　ALT治疗后4周时，B组和C组与A组比较，差异均有统计学意义（t′分别=2.64、5.28，P均<0.05)，C组与B组比较，差异有统计学意义（t=4.01，P <0.05)； 12周时，B组和C组与A组比较，差异均有统计学意义（t′分别=2.55、6.57，P均<0.05)，C组与B组比较，差异有统计学意义（t′=2.19，P <0.05)；在24周时，B组与A组比较，差异无统计学意义（P>0.05)，但C组与A组、B组比较，差异均有统计学意义（t′=5.93、5.97，P 均<0.05)。

    　　PTA4周后，B组和C组与A组比较，差异均有统计学意义（t分别=3.58、3.07，P均<0.05)，C组与B组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。   

　　2.3　三组有效病人的病毒学指标的变化见表2

　　由表2可见，HBeAg阴转的病人，治疗后4 周时，B组、C组与A组比较，差异均有统计学意义（χ2分别=4.11、4.74，P均<0.05)；治疗后12周时，B组、C组与A组比较，差异均有统计学意义（χ2分别=5.07、10.39，P均<0.05)；治疗后24周时，B组、C组与A组比较，差异均有统计学意义（χ2分别=4.11、13.28，P均<0.05)，C组与B组比较，差异有统计学意义（χ2＝3.96，P <0.05)。

    　　HBVDNA阴转的病人，治疗后4 周时，B组、C组与A组比较，差异均有统计学意义（χ2分别=6.25、17.55，P均<0.05)， C组与B组比较，差异也有统计学意义（χ2＝4.09，P<0.05）；治疗后12周时，B组、C组与A组比较，差异均有统计学意义（χ2分别=7.41、17.55，P均<0.05)，C组与B组比较，差异有统计学意义（χ2=3.11，P<0.05))；治疗后24周时，B组、C组与A组比较，差异均有统计学意义（χ2分别=8.40、22.75，P均<0.05)，C组与B组比较，差异有统计学意义（χ2＝5.37，P <0.05)。

　　2.4　不良反应　B组与C组共有8.77%(5/57)的病人出现轻度的胃肠道反应，3.50%(2/57) 的病人出现低热，3.50%(2/57)出现全身散在的皮疹，均经观察或对症治疗后坚持至疗程结束，未见血清肌酐升高，亦未见血、尿常规、电解质等改变。

　　3　讨论

　　慢性重型乙型肝炎因无特效治疗而死亡率高，其发病机制复杂，一般认为主要是由于机体对HBV细胞免疫反应过强所致，而HBV在肝细胞内持续复制是诱导机体产生强烈细胞免疫反应的直接原因，因此治疗慢性重型乙型肝炎在采取综合治疗的基础上，予以抗病毒治疗在降低患者机体病毒负荷，减少病毒对肝脏直接损害而缩短病程，改善预后，降低死亡率有重要作用。选择适当的抗病毒药物是治疗成功的关键，由于病人的不良反应明显，目前一般不主张采用a-干扰素治疗。磷甲酸钠是一种非核苷类抗病毒药物，为特异性RNA或DNA聚合酶的非竞争性抑制剂，抑制DNA的合成，其作用机制是直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合部位可使HBVDNA复制迅速受到抑制。利用磷甲酸钠治疗慢性乙型肝炎有较好的疗效，张瑞祺、昌荣林等[2，3]均已有所报道。本次研究表明用磷甲酸钠治疗慢性重型乙型肝炎在临床症状改善，肝功能恢复，PTA改善，及乙肝病毒复制标志物阴转率均优于对照组（P均<0.05）。本次研究结果与有关报道相似[2，3]，说明应用磷甲酸钠治疗慢性重型乙型肝炎能明显降低重型肝炎的死亡率，显著提高治愈好转率。

　　拉米夫定具有抑制乙型肝炎病毒复制和抗肝纤维化的作用，临床上用来治疗重型肝炎，已有确切的疗效报道[1，2]。但是用磷甲酸钠联合拉米夫定治疗慢性重型乙型肝炎临床上报道还比较少，本次研究研究是探讨两药联合治疗的疗效及副反应情况。本次研究资料显示磷甲酸钠联合拉米夫定组治疗慢性重型乙型肝炎在临床症状改善、肝功能恢复、PTA改善及乙肝病毒复制标志阴转率方面均优于单用磷甲酸钠组（P<0.05），这可能与磷甲酸钠主要作用于DNA聚合酶焦磷酸结合位点，能抑制HBV复制，但不能破坏肝细胞核内病毒CCCDNA超螺旋结构，而拉米夫定为核苷类似物，主要对HBVDNA多聚酶的逆转录酶活性抑制，有效阻止HBVDNA病毒核酸的复制，因此两者联用有一定的协同作用。本次研究资料还显示观察治疗后4～24周，两组相比在乙肝病毒复制标志阴转率方面，联合组更优于单用组，而且远期疗效联合组更佳。这与磷甲酸钠疗程短，其只能抑制HBV复制而不能清除HBV，停药后可出现反跳有关[4]。

　　本次研究资料共有5例出现轻度的胃肠道反应，2例出现低热，2例出现全身散在的皮疹，未见血清肌酐升高，亦未见血、尿常规、电解质等改变，亦无出现其他严重的不良反应，病人能耐受，故用磷甲酸钠联合拉米夫定治疗慢性重型乙型肝炎能明显降低重型肝炎的死亡率，显著提高治愈好转率。

　　本次研究在统计生化指标和病毒学指标上没有把无效的病人统计在内，是因为这些无效的病人在检查前已死亡或自动出院，导致这些指标不全，这可能对研究结果有一定的影响。临床上还有待于进一步研究。

【】
  １ 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南[S].中华传染病杂志，2005,23（4):421-431.

2 张瑞祺, 缪晓辉, 倪武, 等. 磷甲酸钠治疗慢性乙型肝炎47例[J].中华传染病杂志,2002,20(3):180-181.

3 昌荣林, 陈红, 孙美祥, 等. 可耐治疗慢性乙肝的疗效观察 [J]. 临床医学, 2003, 23(8):54.

4 陈湘红,陈鸿珊. 磷甲酸钠在鸭体内对鸭乙型肝炎病毒的抑制作用[J]. 中华实验和临床病毒学杂志, 1997, 11(3): 277-281.