恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎72周的临床观察
【关键词】 恩替卡韦 慢性 乙型肝炎
我国有全世界最大数量的乙型病毒性肝炎患者，目前公认的是早期、合适的抗病毒治疗，能延长乙肝患者的生命、提高其生活质量、阻止肝癌、肝硬化的发生。新一代抗病毒治疗药——恩替卡韦，有强效的病毒抑制作用和高耐药基因屏障，需要多个位点同时突变才会发生耐药，初始能有效预防耐药，使得最大限度地实现抗病毒目标成为可能 [1]。恩替卡韦在临床治疗中有良好的前景。本次研究应用恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者，其临床资料，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2007年1月至2008年5月嘉兴市第一住院及门诊慢性乙型肝炎60例。将其随机分为两组，恩替卡韦治疗组30例和拉米夫定对照组30例。治疗组男性20例，女性10 例，年龄（18~57）岁 ，平均（43.31±3.05 ）岁；对照组男性18例，女性12 例，年龄（18~58）岁，平均（45.62±3.86）岁。两组年龄、性别、治疗前的谷丙转氨酶（alanineaminotransferase, ALT）、乙肝脱氧核糖核酸（hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV DNA）等比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。
1.2 入选病例标准 全部病例均符合2000年中华医学会西安会议所修订的病毒性肝炎诊断标准。治疗前未使用过抗病毒药物和免疫调节剂治疗；筛选前6个月内ALT水平有一次在80~300U/ml，HBVDNA>1.0×105 copies/ml，HBeAg（+）。排除标准：重叠其他病毒性肝炎及其他病毒感染，以及继发性肝损害，妊娠及哺乳期妇女。
1.3 治疗方法 治疗组用恩替卡韦（由中美上海施贵宝制药有限公司生产）0.5mg/d，于餐后2h一次服完。对照组拉米夫定（由葛兰素威康制药有限公司生产）100mg/d，每日一次口服。
1.4 观察指标 两组均在用药前、治疗8周、 24周、48周、72周统一留血清检测HBV DNA定量、HBV DNA转阴率（<1.0×103copies/ml）、肝功能。采用全自动荧光定量PCR分析仪（由瑞士罗氏公司生产）检测，HBV DNA试剂（由上海申有有限公司提供）。肝功能采用日立7600全自动生化分析仪（由日本日立公司生产）。
1.5 统计学方法 采用SPSS 11.0统计软件进行分析。计量资料采用t检验；计数资料采用χ2检验。设P <0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组HBV DNA定量变化、HBV DNA转阴率、ALT复常率的变化见表1。
由表1可见，治疗组治疗后8周、 24周、48周、72周的HBV DNA定量与对照组比较，差异均有统计学意义（t分别=3.12、3.45、5.22、6.34，P均 <0.05）；治疗组治疗后8周、 24周、48周、 72周的HBV DNA低于检测下限率，与对照组比较，差异也均有统计学意义（χ2分别= 16.98、8.12、9.54、10.87，P均<0.05）；血清ALT复常率比较，差异均有统计学意义（χ2分别= 6.58、7.05、9.65、1.25，P均 <0.05）。
2.2 安全型评价 治疗期间未发生两种研究药物的不良反应与实验异常。
3 讨论
恩替卡韦是一种新型碳2′－脱氧鸟苷化合物，是鸟嘌呤核苷类似物，磷酸化为有活性的三磷酸盐，通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争抑制病毒多聚酶的启动、前基因组mRNA逆转录负链的形成和HBV DNA正链的合成，每日剂量0.5~1 mg。早在10余年前就发现该药对于HBV的复制表达具有显著的抑制作用，由于其有效药物浓度与有毒药物浓度相差很大，因而很安全。该药的主要作用机制是，在细胞内代谢为相应的三磷酸盐形并掺入到HBVDNA中，对HBV的复制和表达产生显著的抑制作用，从HBV DNA转染细胞系及动物肝炎病毒实验感染模型中也已证实恩替卡韦的抗嗜肝DNA病毒的作用。临床试验结果表明，恩替卡韦在抗HBV感染中，尤其是对于基因突变的拉米夫定耐药病毒株的，具有重要的实际应用价值[2]。
恩替卡韦与原有的核苷类似物比较具有抗病毒作用强、起效快副作用小、临床耐药率低的优点，恩替卡韦能够强效抑制HBV,并且具有高耐药基因屏障[3]。恩替卡韦使患者以单药初始治疗并维持长期疗效，摆脱加药换药顾虑。最近公布的恩替卡韦治疗5年的耐药资料，在核苷初治患者中，治疗5年时对恩替卡韦基因型耐药累积发生率为1.2%；在拉米夫定治疗失效患者中，治疗5年时对恩替卡韦基因型耐药同时有病毒学反弹的累积发生率达43%。
本次研究发现：新一代核苷类似物恩替卡韦经临床使用后与拉米夫定比较有以下的优点：①恩替卡韦抗病毒治疗具有高效起效快的特点，治疗后8周即在HBV DNA 定量上、肝功能上与治疗前及拉米夫丁组差异均有统计学意义（P均 <0.05）。观察到治疗后24周、48周、72周与拉米夫丁组比较差异均有统计学意义（P均 <0.05）；②恩替卡韦治疗72周未发现耐药现象，但拉米夫定组72周中已有耐药出现，表现为肝功能较前升高及HBV DNA 再升高1例；③口服方便，治疗过程中患者依从性好，未发现不良反应。恩替卡韦作为新一代的抗病毒治疗药物，其远期耐药问题需要进一步临床跟踪观察及扩大样本量。
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１ Palumbo E. Entecavir for chronic hepatitis B: a review[J]. Ther Drug Monit， 2008，30(1):1-4.
2 Gish RG, Lok AS, Chang TT,et al. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepa-titis B[J]. Gastroenterology, 2007，133(5):1437-1444.
3 Veenstra DL, Sullivan SD, Clarke L,et al. Cost effectiveness of entecavir versus lamivudine with adefovir salvage in HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. Pharmacoeconomics,2007, 25(11):963-977.
