三七总皂苷、三七三醇皂苷治疗缺血性脑卒中的研究进展
【关键词】 三七总皂苷 三七三醇皂苷 缺血性脑卒中
缺血性脑卒中是常见的神经系统疾病，具有发病率高、死亡率高、致残率高等特点，因此缺血性脑卒中的防治成为社会和医学界关注的重要课题。医学研究认为脑缺血再灌注损伤是大多数缺血性脑血管疾病的主要病理生理过程。近年来, 随着三七在临床的广泛应用，其抗缺血性脑损伤的作用引起了研究者的关注。
三七为五加科人参属植物三七的干燥根，具有散瘀止血、消肿定痛的功效。目前临床用三七有效成份脑血管意外后遗症已取得一些疗效[1，2]，另外有关三七活性成分三七总皂苷(total saponins of panax notognseng，PNS)或其单体的实验报道亦较多,均证实了其对缺血性脑损伤的保护作用。三七三醇皂苷（panaxtrial saponins， PTS）为三七类新药，其主要活性成份Rg1的含量达60%以上，Rg1、R1、Re三者的含量约达80%。近来的研究发现PTS可增进脑缺血耐受，对脑缺血再灌注损伤有明显的保护作用，在脑缺血再灌注损伤的治疗中显示了较好的疗效，本次研究就近年来的相关研究概述如下。
1 对脑缺血再灌注细胞增殖的影响
许多研究表明,在成年哺乳动物包括人的中枢神经系统的某些部位存在神经干细胞,它们在一定的生理和病理条件下可以发生增殖,并能分化成神经元和胶质细胞,这显示了中枢神经系统具有自我修复的潜能。脑缺血是引起神经功能障碍的常见疾病,因此研究脑缺血后体内神经干细胞的反应,具有重要的临床意义。胡晓松等[3]采用改良的线栓法制备大脑中动脉阻塞(middle cerebral artery occlusion ，MACO) 2h、不同再灌注时间段(3d、7d、14d、28d)的大鼠短暂局灶性脑缺血模型。应用5-溴脱氧尿嘧啶和Brdu/Nestin免疫双标记法观察再灌注损伤后大鼠神经前体细胞的增殖情况。结果脑缺血再灌注后14d细胞增殖水平达到峰值,至再灌注28d细胞增殖水平已明显回落,但仍较正常水平高。PTS组细胞增殖水平于再灌注后7～28d均较相同时间段对照组增强(P＜0.05)。再灌注7、14d，PTS组Brdu+/Nestin阳性细胞比例高于0.9%氯化钠注射液对照组，提示PTS可促进缺血再灌注后细胞的增殖水平。
2 对脑缺血再灌注的保护作用
脑缺血后的再灌注是神经功能恢复的基本条件, 也是脑组织损伤加重的重要因素。脑缺血再灌注损伤的病理生理是一个多环节、多因素、多途径损伤的酶促级联反应。
三七作为一种传统中药, 具有活血化淤的功效, 其活性成分为PNS，含人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1, 研究发现，PNS对大鼠脑缺血再灌流损伤有明显的保护作用[4，5]。PNS对缺血性脑损伤的保护作用的相关机制报道[6，7]有:①钙通道阻断作用[8]:实验证明PNS能非选择性阻断受体依赖的钙通道开放, 抑制细胞外钙内流和细胞内钙释放, 防止细胞内钙超载, 是一种非特异性钙离子通道阻断剂, 抑制各种来源激动钙离子所致的平滑肌收缩；②抗自由基作用[8，9]:PNS能使脑组织及血浆中的丙二醛显著减少, 超氧化物歧化酶活性升高, 对黄嘌呤氧化酶氧化黄嘌呤产生的氧自由基有清除作用；③PNS能抑制血小板聚集, 降低血液粘稠度, 改善血液的高凝状态, 改善梗死区的血液供应；④保护血脑屏障, 减轻其损伤。其Rg1成分还可抑制神经细胞凋亡和谷氨酸、多巴胺诱导的一氧化氮（nitric oxide, NO）相关神经毒性,促进早反应基因的表达,增加脑海马组织中cAMP的含量,对缺血脑组织和血管内皮细胞也有保护作用,同时可减少缺血脑组织的再灌注损伤[10，11]。因此PNS具有脑血管和神经双重保护作用。
胡晓松等[12]采用改良的线栓法制备MACO 2h、再灌注不同时间段(3h、6h、12h、24h、48h、72h、7d)的大鼠短暂局灶性脑缺血模型,动物随机分假手术组、生理盐水对照组、PTS组。用ZeaLonga 5分制评分和TTC染色法评价神经行为学和脑梗死体积。神经行为学评分除72h组有明显改善外,其余各组与0.9%氯化钠注射液对照组比较无显著性差异。脑梗死体积除再灌注3h、6h外,其余各组与0.9%氯化钠注射液组比较差异均有显著性意义。提示PTS对大鼠局灶性脑缺血及再灌注损伤有一定的保护作用。张微微等[13]采用Koizumi法制备大鼠脑缺血再灌注模型，88只大鼠随机分3组：假手术组(8只)、 缺血再灌注组，缺血2h后进行再灌注，依照再灌注后取样时间点的不同分为1、3、7、10、15 d共5组(每组8只)；PTS胶囊药物干预组，缺血2h再灌注后2h即开始给药，依照再灌注后取样时间点的不同亦分为1、3、7、10、15d共5组(每组8只)。各时相点取材，苏木素－伊红染色观察病理改变，并进行脑含水量测定;免疫组化观察脑组织血管内皮生长因子(vascularendoth elial growthfactor，EGF)及层粘连蛋白的表达变化。结果脑缺血再灌注组与药物干预组脑水含量明显高于假手术组；假手术组大鼠脑组织仅见少量VEGF表达，而层粘连蛋白表达较多；缺血再灌注组中，随着再灌注时间的延长，梗死灶周边区VEGF呈逐渐增强的趋势。而层粘连蛋白的表达呈先减弱后逐渐增强的趋势。药物干预组中，随给药持续时间的延长，二者表达趋势同缺血再灌注组，且PTS胶囊药物干预组大鼠其VEGF层粘连蛋白的表达较缺血再灌注组更强。PTS胶囊减少缺血再灌注后脑含水量并增强VEGF及层粘连蛋白的表达，减轻缺血再灌注性脑损伤，从而起到了一定的神经保护及促进神经组织修复的作用。
马丽焱等[14]观察PNS 对小鼠全脑缺血和大鼠局灶性脑缺血的影响。结果发现，PNS(50、100mg/kg 3d) 明显延长断头或静脉注射饱和MgCl2 后喘息持续时间；PNS 200mg/kg 术前30 min 或MCAO术后15min能减少MCAO 术后24h 脑梗死面积,改善神经功能障碍及行为异常,减轻神经细胞缺血性损害。
李花等[15]研究发现,PNS 能抑制脑缺血再灌注后天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase-1、caspase-3) 的表达,这可能是其促进脑缺血后神经元存活及损伤后修复的机制之一。此外PNS 可抑制大鼠局灶性脑缺血再灌注后ICAM-1 表达和中性粒细胞浸润,减轻脑梗死区炎性反应[16]。
3 增进脑缺血耐受的作用
脑缺血耐受(ischemictolerance，IT)是指预先给予一次或多次的亚致死性短暂缺血性损伤缺血预处理（ischemicpreconditioning，IP),可以增进脑组织对再次发生的更严重的缺血性损伤的抵抗,减轻脑损伤程度。虽然IT的确切机制尚未完全明了,但近年来的研究发现,星形胶质细胞 ( astrocytes, AST ) 和神经营养因子(neurotrophicfactor, NTF) 在缺血耐受的产生过程中具有重要意义。
周俊英等[17]采用改进的二次线栓法制备局灶缺血预处理模型,通过对AST的胶质纤维酸性蛋白 (glialfibrillaryacidicprotein, GFAP) 和碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor, bFGF) 的表达来探讨PTS对脑缺血耐受的影响。随机将大鼠分为MCAO组、预缺血组(IP+MCAO)和PTS组(IP+PTS+MCAO),分别给予10min的假手术、预缺血或预缺血加PTS 3d后使MCAO 2h,再灌注22h后处死,比较各组神经功能评分、梗死体积、病理形态学变化及GFAP和bFGF的表达。发现PTS组神经功能缺损减轻、梗死体积缩小和病理形态学改变均较预缺血组更为明显,GFAP、bFGF表达均高于其余两组。提示PTS具有增强预缺血诱导的脑缺血耐受作用,并上调GFAP、bFGF表达。
4 配合抗高血压治疗，预防高血压性脑卒中
PNS具有保护心肌、抗心率失常、抗休克、降低动脉血压、抑制血小板聚集、增加心脑血流量等多方面的作用[18]。现代医学研究表明, PNS是一钙通道阻滞剂,其扩血管机理可能是PNS具有阻断去甲肾上腺素所致Ca2 +内流作用，具有降低血压的作用[19]。有研究采用间断常压缺氧法制备大鼠慢性缺氧性肺动脉高压模型, 观察到PN S 有抑制慢性缺氧性肺动脉高压的作用, 推测可能是通过抑制血小板生长因子促肺动脉平滑肌细胞增殖而抑制肺血管结构重建来实现的[20]。且PNS 对离体大鼠肺动脉有舒张作用，与NO无明显关系；并证实长期应用PNS能增强缺氧大鼠肺动脉内皮细胞依赖的舒张反应和NO 的生成[21]。
赵湛等[22]采用易卒中型肾血管性高血压(reno- vascular hypertensive stroke-prone, RHRSP)大鼠120只，随机分为4组,每组30只,肾动脉狭窄术后4周始,分别用PTS、福辛普利、福辛普利+PTS或0.9%氯化钠注射液灌胃1次/d，持续10周,每2周测动脉血压1次，并以30只正常血压大鼠做对照。用药10周期间，血压测量显示,PTS组血压升高与0.9%氯化钠注射液组相似，两组间同期血压无显著性差异。PTS+福辛普利组血压与单用福辛普利组间比较均也无显著性差异,提示PTS长期口服并不降低RHRSP大鼠血压。PTS、福辛普利、福辛普利+PTS和0.9%氯化钠注射液组大鼠卒中发生率分别为23.30%、13.30%、10.00%和50.00%,各治疗组卒中发生率与0.9%氯化钠注射液组均有显著差异；福辛普利组和PTS +福辛普利组动物大鼠血压水平和脑卒中发生率均低于0.9%氯化钠注射液组，肯定降血压治疗是预防高血压性脑卒中的关键。但PTS组血压水平无明显减低,脑卒中发生率亦低于0.9%氯化钠注射液组，且与降血压组比较无显著差异,提示PTS在不通过降血压的情况下仍可预防高血压性脑卒中发生。各组卒中病灶平均面积分别为(1888.60±912.15)、(2578.70±1873.90)、(1633.60±1025.10)和(3802.60±1221.10)μm2,其中PTS组和福辛普利+PTS组与0.9%氯化钠注射液组有显著差异，提示PTS还可缩小卒中面积，减轻卒中的严重程度。
5 治疗缺血性脑卒中的疗效观察
缺血性卒中又称为脑梗死, 临床常见类型有脑血栓形成、腔隙性脑梗死和脑栓塞等。三七通舒胶囊是提取中药三七有效成分PTS研制而成的国家二类新药,药理实验表明,其对实验性脑缺血、脑梗死动物具有明显的脑保护作用, 该药改善缺血半影区神经元功能或形态恢复, 从而缩小脑梗死体积, 其机制可能与主要活性成分PTS的改善微循环、减轻梗塞所致的机械压迫和水肿有关[12]。同时,该药可明显改善其功能和行为障碍,降低脑血管阻力,增加颈内动脉血流量,既可抑制二磷酸腺苷、花生四烯酸、胶原诱导的大鼠血小板聚集，又可抑制二磷酸腺苷、花生四烯酸、血小板活化因子和凝血酶诱导的人血小板聚集，同时可降低大鼠血液粘度、红细胞压积，抑制血栓形成，并且具有改善微循环的作用。
86例缺血性卒中患者，分别服用三七通舒胶囊和复方血栓通胶囊28d;同时2组静脉输注706代血浆10d，采用神经功能缺损和生活能力状态量表评分进行疗效判定。治疗组与对照组显效率分别为66.10%，36.70%[23]。
脑卒中患者100例随机分为两组，均给予营养脑组织等药物治疗，对梗死面积较大、脑水肿较为明显者进行脱水降颅压治疗；治疗组加服三七通舒胶囊。4周为1疗程。结果治疗组总有效率为94％ ，对照组为84％ ；治疗组神经功能缺损程度评分、血液流变学指标改善与对照组比较差异均有显著性[24]。表明PTS胶囊对缺血性脑卒中具有良好治疗效果。
白羽等[25]研究表明，PNS 脑梗死的疗效较高，总有效率达95.2 %;对高粘滞血症有明显的改善,研究的291 例患者伴有高粘血症的248 例(85.2 %) ,用药2 个疗程均降到正常；治疗较简便,较传统的多种药物治疗简便,且花费较少，患者易于接受治疗；具有安全性，291 例患者中仅有2 例出现少量皮疹,在用药过程中未发现其他不良反应；改善临床症状较快,致残率低。291 例中基本痊愈139 例,显著进步67 例，仅14 例(4. 8 %) 无效。
6 结语
缺血性脑损伤是一个多环节、多因素、多途径损伤复杂的病理生理过程，中药三七具有多方面的神经保护作用，现已广泛运用于临床，具有多靶点、多向调节、防治结合的临床意义，且安全性高、不良反应少、改善临床症状快、可降低致残率，有望成为一种较为有效的神经保护药物。
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