阴虚发热辨治7法

                           作者：逄雯丽，李克明，张德宪

【摘要】  目的：探讨与糖尿病肾病有关的细胞因子研究。方法：采用回顾，归纳法进行。结果：糖尿病肾病的发病机制与葡萄糖经不同酵解途径代谢异常、肾小球血流动力学改变、细胞因子、氧化应激、微循环障碍、脂代谢紊乱等因素有关。结论：其确切机制比较复杂, 许多因子在糖尿病肾病的中起着重要作用。

【关键词】  糖尿病/合并症；肾病/病因学；细胞因子；氧化应激；转化生长因子；肿瘤坏死因子α

　　糖尿病肾病(disabeticnephropathy，DN)是糖尿病的严重慢性并发症，是多种因素共同参与作用的结果。糖尿病肾病的发病机制与葡萄糖经不同酵解途径代谢异常、肾小球血流动力学改变、细胞因子、氧化应激、微循环障碍、脂代谢紊乱等因素有关。其确切机制比较复杂, 许多因子在糖尿病肾病的发展中起着重要作用。现将与糖尿病肾病有关的细胞因子研究报道如下。

　　1  转化生长因子
    　　
　　TGF-B由多种细胞产生，分子量25KD，它通过旁分泌或自分泌机制在基因转录及翻译后水平发挥多种调节作用。TGF-B有3种TGF-B异构体［1］，即TGF-B1，TGF-B2，TGF-B3。在肾脏，TGF-B1表达得最多，且主要在肾小管上皮细胞和肾小球。ECM合成与降解的失调是肾小球发生硬化的主要原因。TGF-B1通过受体信号传递调节细胞增殖和分化,并抑制近曲小管上皮细胞、肾小球上皮细胞和肾小球内皮细胞的增殖分化。TGF-B1能阻止肾小管上皮细胞从G1期过度到S期，使RNA蛋白质合成增加，从而影响ECM含量。MMPs是主要的ECM降解酶，PA是MMPs的活化物质，PAI的增加可抑制ECM的降解。而TGF-B1能抑制基质金属蛋白酶(MMPs)的活力，增加MMPs抑制物(TIMPs)及纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)的含量。

　　2  结缔组织生长因子
    　　
　　TGF-B是促进结缔组织因子表达上调最主要的刺激因子。结缔组织生长因子可以促进细胞增殖分化，血管生成，基质合成积聚。导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化。结缔组织生长因子在病理状态下的过度表达可导致DN基质沉积和进行性肾小球硬化。体外实验表明，结缔组织生长因子能够诱导细胞外基质蛋白合成增多，可以通过增加基质金属蛋白酶组织抑制物１(TIMP-1)的表达，抑制高糖状态下细胞外基质的降解，在DN的发展中起了重要的作用。因此其可以作为评估和预测DN发生和发展的一个有用的指标［2］。

　　3  血管内皮生长因子
       
　　研究表明，血管内皮生长因子可刺激内皮细胞的增殖和分化，提高血管的通透性，介导内皮依赖性的血管舒张，参与新生血管形成及细胞肥大等。

　　此外，血管内皮生长因子可导致肾小球内的单核巨噬细胞迁移或活性增加、系膜活化、TGFβ产生增加、促进肾小球硬化，可诱导远端肾小管上皮细胞的肥大，促进蛋白的合成。从而介导DN早期肾小球、肾小管的肥大［3］。研究表明：血管内皮生长因子可促进新生血管的增生，对早期DN结构产生改变。

　　4  细胞间粘附分子
        
　　ICAM-1为免疫球蛋白超家族(IgSF)的主要代表，其分布广泛，在正常状态时表达甚低，当受到炎性因子如白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、干扰素(IFN-γ)和内毒素刺激后，表达增强。在正常肾中，ICAM-1通常以低水平表达于大血管内皮细胞、肾小球系膜细胞、肾小管周围毛细血管内皮细胞及某些肾小球囊的壁层上皮细胞。在糖尿病状态下，毛细血管或肾小球中ICAM-1mRNA均表达增强。高血糖，氧化应激，肾小球高滤过，血管紧张素Ⅱ，以及周期性系膜牵张刺激等因素均可导致ICAM-1的表达增强。ICAM-1主要是通过与其配体如淋巴细胞功能相关抗原(LFA-1)等结合，介导细胞与细胞(主要是白细胞与血管内皮细胞)、细胞与细胞外基质、基质细胞之间的粘附。在炎症及免疫应答、凝血及血栓形成等过程中有相似之处，炎症被认为在DN发病中也起着重要促进作用［4］。　　ICAM-1在DN中的作用是多方面的。在早期血管硬化过程中粘附分子起着介导白细胞与内皮细胞粘附的功能，同时可以促进肾小球硬化，增加心血管意外。另外，ICAM-1可作为血管内皮功能紊乱的一个标志物。粘附分子在核细胞与内皮细胞粘附及内皮细胞激活过程中均起重要作用。所以高血清粘附分子水平能促使糖尿病微血管病变的发生。另外ICAM-1表达上调，可诱导白细胞迁移至系膜区、小血管周围等部位，释放炎症介质，使病变加重。因ICAM-1引起的巨噬细胞聚集对系膜细胞的刺激引起细胞外基质合成增加、降解减少［5］。

　　5  肿瘤坏死因子-α
    　　
　　TNF-α主要由单核巨噬细胞产生，但血管内皮细胞及肾脏的多种细胞，包括肾小球系膜细胞，近曲小管上皮细胞均可产生TNF-α。TNF-α能刺激系膜细胞产生氧自由基，从而使过氧化脂质代谢产物增多，造成细胞内膜损伤。氧自由基可损伤基底膜促进肾小球细胞释放胶原酶，引起蛋白降解从而使血浆中带负电荷的蛋白质渗漏导致蛋白尿。TNF-α的过度表达可引起肾小球局部微血管通透性改变，促进了白蛋白尿的产生。
    　　
　　此外，TNF-α在巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞及培养的人肾小球系膜细胞中均可诱导前列腺素、白三烯、IL-1和血小板活化因子(PAF)等炎症介质的合成，与脂多糖协同作用于血小板活化因子，可能在糖尿病所致微血管损伤中起重要作用［6］。

　　6  胰岛素样生长因子(IGFs)
    　　
　　IGFs在DN早期病变中发挥重要作用。IGF-1是一组分子量约为7649的多肽，有IGF-1和IGF-2两种。肾脏既是IGF-1的合成部位，也是其降解部位，同时还是其靶器官之一。DN发生中主要的病理生理改变是肾脏肥大和肾小球血流量高动力状态。在早期DN中，IGF-1可致肾脏肥大和肾小球高滤过。IGF-1与肾小球系膜细胞结合并刺激其增生可引起肾脏增大，肾血流增加以及肾小球滤过率增加，促进DN的发展。此外，IGF-1可使微血管循环发生改变，最终导致肾功能不全。IGF-1还可诱导糖尿病鼠肾脏激肽释放酶——激肽系统和肾素mRNA表达增加，导致肾小球的血流动力学改变。IGF-1可致肾脏系膜细胞增生和基质的堆积。IGF-1有促有丝分裂作用，能刺激鼠系膜细胞增生参与早期DN的发生，还可引起脂质沉积于系膜细胞，形成泡沫细胞，损害系膜细胞功能［7］。
    　　
　　总之，糖尿病肾病的发病机制还未明确，临床上缺乏有效的药物。许多因子参与了糖尿病肾脏病变，随着对糖尿病肾病细胞因子的深入研究。我们可以提高对糖尿病肾病发病机制的认识，更有效的诊断、观测糖尿病肾病的发病，并可以研制出更有效的药物。

【】
  　　［1］秦利亮.TGF-β与糖尿病肾病关系的研究进展［J］.医药产业资讯,2006,3(3):37-38.

　　［2］王 俏.结缔组织生长因子在糖尿病肾病中的作用研究进展［J］.国外医学·老年医学分册,2007,28(2):58-59.

　　［3］曹彩霞,王 艳,周丽敏.血管内皮生长因子与糖尿病肾病研究进展［J］.齐鲁医学杂志,2006,21(6):557-558.

　　［4］房启麟,李秀丽.细胞因子和粘附分子与糖尿病肾病［J］.新乡医学院学报，2006,23(2):213-214.

　　［5］廖爱能.细胞间粘附分子-1与糖尿病肾病关系研究进展［J］.国外医学泌尿系统分册，2005,25(5):700-701.

　　［6］周 燕.血清肿瘤坏死因子-α与糖尿病肾病的相关性［J］.医学理论与实践,2005,18(11):1263-1264.

　　［7］任 伟.胰岛素样生长因子-1与糖尿病肾病关系的研究进展［J］.国外医学·老年医学分册，2006,27(5):50-51.