ID1对胃腺癌细胞株低分化维持作用的研究新思路

                作者：杨巧红，刘晓东，杜标炎，谭宇蕙，赵增强，张小贺

【摘要】  目的:探讨ID1对胃腺癌细胞株低分化维持作用。方法:检索国内外关于ID1基因功能研究进展、维甲酸受体与ID1基因的潜在相互作用及维甲酸受体通路研究进展。结果:体内外实验表明维甲酸等对胃低分化腺癌具有显著的分化诱导作用，但分化诱导机制有待进一步研究。结论:ID1基因潜在对胃癌细胞分化调节的作用，这种调节作用同时极有可能同时参与了维甲酸受体分化调节信号转导方面的过程，为进一步研究提供了新的思路。

【关键词】  胃腺癌;低分化;研究新思路

　　胃癌中绝大部分为腺癌，临床病分析中又以中分化及低分化为主，其中胃低分化腺癌在胃癌中占了约54%，恶性程度高，转移快，预后不良。相反，分化良好的胃腺癌则表现为转移少，慢，预后良好［1］ 。这些结果说明至少在胃癌中，癌细胞的分化程度与病人的预后有着密切的关系，充分理解低分化胃癌中低分化状态维持的分子机理是一个重要的课题。
    
　　1 维甲酸受体通路研究进展
    
　　维甲酸受体（Retinoic acids receptor，RAR）是一类核受体蛋白，通过与维甲酸类物质结合后能进一步激活c-Fos.c-Jun介导的分化相关基因的转录活性，上调一系列分化基因的表达，从而介导细胞分化。临床上，维甲酸在APL上的效应表明肿瘤的分化治疗是一种有效的手段。然而在实体瘤中，虽然大量体外水平的实验表明，各种分化诱导剂能导致肿瘤细胞的分化，生长抑制（G1期阻滞），和凋亡等现象;在体内利用维甲酸类化合物只获得有限的成功。利用分化诱导剂处理胃癌细胞株，在国内已经有大量报道，大多数文章报道了包括反式维甲酸衍生物在内的多种小分子化合物质的分化诱导活性，或者进一步揭示了与分化诱导相关的周期阻滞或凋亡等现象的初步分子机制。
   
　　临床上，刘厚东等人［13］ 应用全反式维甲酸（ATRA）与5-FU和MMC联合治疗晚期胃癌，获得较好的疗效。这些结果表明分化治疗可能是一种胃低分化腺癌治疗的有效手段。然而对临床肿瘤标本的观察发现，在胃低分化腺癌中，RXR（维甲酸X受体）的mRNA水平显著下降［14］ 。而RXR及RAR异源寡聚体被认为是维甲酸受体接到的分化诱导机制中活性最大的受体复合物，显然这种受体表达水平的降低可能影响肿瘤病人对维甲酸的反应。因此，有必要进一步对维甲酸受体在胃癌细胞中介导的分化诱导机制进行研究，这将有利于我们从中鉴定更为特异的分化诱导靶点，进行药物开发的研究。

　　2 维甲酸受体与ID1基因的潜在相互作用
    
　　显然ID1蛋白在分化调控方面的功能可能与维甲酸诱导分化信号通路间存在相互关系。然而有趣的是，在APL细胞株NB4中，这种相互关系却是出乎意料的。分化诱导剂维甲酸作用于NB4后，导致NB4细胞的分化及周期阻滞等现象。然而伴随着细胞分化的发生，ID1和ID2基因的表达也随着上调;虽然另一个HLH家族成员E2A的表达下调可以解释分化现象的发生，但ID1和ID2的表达上调却是难于解释的。进一步，在NB4细胞株中过表达ID1和ID2基因可显著抑制细胞增殖，导致G0.G1期细胞的积累，提示ID1和ID2的表达上调可能介导了维甲酸诱导的NB4细胞株增殖抑制和周期阻滞现象，ID1和ID2基因可能是维甲酸作用后两个重要的的效应基因［9］ 。在其他肿瘤细胞内，类似的报道还没有出现，但是大量临床病理分析及RNA干扰实验却提示ID1蛋白在细胞增殖中的正性效应以及细胞分化中的负性效应。这种相反的结果更进一步表明了ID1基因在细胞中作用的复杂性以及组织特异性，仔细探究其在特定组织中的功能及在不同信号通路调节下的行为，有利于我们深入理解ID1蛋白的功能，探讨其作用模式，从而加深我们对细胞分化调控过程。
   
　　在胃癌中，虽然临床标本的病理分析显示ID1基因的表达可能与肿瘤组织的分化水平相关，但并无直接的报道显示ID1蛋白在低分化胃癌细胞中对分化的调节，ID1在胃癌细胞中的调控通路亦无相关报道。
    
　　3 ID1研究的新思路
    
　　ID1作为一个转录因子抑制蛋白，通过拮抗相关转录因子的DNA结合活性而达到关闭基因转录的作用，从而对该转录因子调控的细胞行为进行调控。在这些行为中主要包括了细胞分化程序的进行，通过抑制分化相关基因的表达，ID1蛋白可能导致细胞分化的抑制，产生成熟阻滞的现象;在肿瘤细胞中，这种分化抑制作用可能与肿瘤细胞低分化状态的维持密切关联。
   
　　在胃癌中，临床样本的分析表明，ID1基因的表达水平与组织分型相关:在低分化腺癌中的表达比在中分化或高分化腺癌中显著提高。这个结果进一步表明了ID1蛋白在胃癌细胞中可能行使分化调控方面的作用，我们希望通过研究进一步明确ID1基因对低分化腺癌细胞株低分化状态维持中的作用。
   
　　体内体外实验表明维甲酸等对胃低分化腺癌具有显著的分化诱导作用，然而对胃癌细胞分化诱导的分子机制尚未弄清。ID1基因潜在对胃癌细胞分化调节的作用，这种调节作用同时极有可能同时参与了维甲酸受体分化调节信号转导方面的过程，我们希望进一步深入探讨ID1基因在反式维甲酸作用下，在胃癌细胞株中的时空表达模式，为深入探讨维甲酸作用的分子药理学打下基础，给进一步开发新型、更具有特异性的分化诱导剂提供思路。

【】
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