HIV-1整合酶抑制剂的研究进展
作者：闫世凤 赵桂森 孙健 潘风美
【摘要】 HIV-1整合酶(integrase)是逆转录病毒复制所必需的酶，因而成为抗艾滋病(AIDS)药物设计的一个合理的靶点。本文综述了近几年的HIV-1整合酶及其抑制剂的现状，就如何将作用于整合酶靶点的先导化合物转变成有效的抗艾滋病药物进行了讨论。
【关键词】 HIV-1整合酶； 整合酶抑制剂； 研究进展
ABSTRACT Human immunodeficiency virus type-1 integrase has a rational target of anti-AIDS drugs design due to it′s essentiality for HIV retroviral replication. This article reviewed the research progress of HIV-1 integrase and its inhibitors, and discussed how to develop the lead compounds to clinically effective anti-AIDS drugs.
KEY WORDS HIV-1 integrase; Integrase inhibitors; Research progress
艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染导致人体防御机能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。自1981年美国诊断出首例艾滋病患者以来，艾滋病在全球范围内的传播速度惊人。联合国艾滋病规划署和世界卫生组织2005年11月21日发表的2005年度全球艾滋病疫情报告显示，2005年度全球新增艾滋病毒感染者490万，艾滋病毒感染者总人数达到4030万。
HIV是艾滋病的病原体，属于逆转录病毒科、慢病毒属中的灵长类免疫缺陷病毒亚属。HIV-1中病毒编码的酶有三种，即逆转录酶、蛋白酶和整合酶。逆转录病毒DNA到宿主染色体的整合是复制周期中必不可少的一步，在逆转录酶的作用下， 病毒的RNA转录为双链DNA，双链DNA在整合酶的作用下，与宿主细胞染色体DNA整合形成前病毒DNA，随染色体的复制而复制。
截止到2005年，美国FDA批准上市的艾滋病药物共有26个［1］，其中核苷类逆转录酶抑制剂11个，非核苷类逆转录酶抑制剂3个，核苷酸类逆转录酶抑制剂1个，蛋白酶抑制剂10个，融合抑制剂1个。到目前为止，还没有整合酶抑制剂上市，但已有数个化合物进入临床研究(GS-9137，S-1360，MK-0518及L-870810等)。
近年来，人们对整合酶及其抑制剂的研究逐步深入，本文将对HIV-1整合酶及其抑制剂的最新研究进展进行如下的综述。
1 整合酶的结构和功能
整合酶的结构研究发现，HIV-1整合酶是由病毒的3′端pol基因编码的共含288个氨基酸残基的蛋白质，分子量为32000［2］。整合酶的结构可以分为核心区域、N端结构域和C端结构域3个区域［3］。研究还发现了构成HIV-1整合酶的3个区域的立体结构［3］。
(1)核心区域 由第50～211个氨基酸残基组成，含有对催化活性所必需的3个酸性残基(DDE基序)。核心区域含有核酸内切酶和聚核苷酸转移酶酶切位点。其中Asp64、Asp116和Glu152这3个酸性氨基酸残基为酶的活性中心。研究表明，并非所有的保守残基都是催化活性必需的。
(2)N端结构域 是3个区域中最小的，由第1～49个氨基酸残基组成，形成HHCC基序(motif)，结合锌离子形成锌指结构，有促进整合酶的四聚化及增强催化活力的功能。许多研究表明，N端区域对整合酶的催化作用影响很大。
(3)C端结构域 由第212～288个氨基酸组成，与其它2个整合酶区域比较，C端结构域有更大的易变性，它是与DNA发生非特异性结合的区域。在这个区域赖氨酸264(Lys)突变成谷氨酸(Glu)降低了与DNA结合的能力。研究表明，C端对于整合酶发生二聚化或多聚化非常重要。
整合酶在体内具有3′切割的内切酶活性和链转移活性。在HIV复制过程中，整合酶的功能是将病毒DNA整合到宿主细胞染色体中。即先特异性在病毒的长末端重复(long terminal repeat，LTR)3′末端各切掉2个核苷酸，暴露出3′-CA末端，再随机切割宿主DNA产生1个交错切口，然后将病毒DNA的3′端与宿主DNA的5′端连接起来，完成整合的功能。
2 HIV-1整合酶抑制剂的分类
针对整合酶行使其功能的过程，可以寻找的化学切入点为：①干扰核定位，阻断病毒DNA或者整合酶进入细胞核，抑制HIV与宿主染色体的整合；②抑制整合酶的多聚化，干扰酶单体之间的相互作用；③抑制酶与底物DNA之间的反应；④抑制整合酶的3′位切割和链转移反应。目前已报道有许多化合物具有抑制整合酶的作用［4］，这些报道的整合酶抑制剂实际上可归纳为几大类：二酮酸类化合物；核苷类抑制剂；肽类抑制剂；羟基取代的芳环化合物等。
2.1 二酮酸类整合酶抑制剂
迄今为止所报道的强效HIV-1整合酶抑制剂中，只有二酮酸类化合物显示有效的细胞内抗病毒活性，实验表明该类化合物通过抑制整合酶两个催化功能中的链转移而获得抗病毒活性的［5，6］。1，3-二酮酸的存在对这些抑制剂的酶抑制活性是必需的。
L-708906和L-731988［6，7］是美国Merck公司最早报道的二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂，是目前所知的唯一一类选择性作用于整合酶的抑制剂。该项科研成果被认为是“2000年世界十大科技进展新闻”之一。
5-ClTEP是日本Shionogi制药公司最早报道的二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂。该公司利用生物等排体的原理，成功地用四唑基团取代羧基，保持了化合物原有的较高的生物活性，所合成的5-ClTEP与整合酶形成共结晶，得到了第一个整合酶抑制剂与酶形成的复合物的x射线晶体结构图，为整合酶的作用机制以及抑制剂的合理设计提供了重要依据［8］。
Zhuang等［9］从二酮酸出发，设计了新的生物等排的二酮酸相等物。最近设计并合成了8-羟基-［1，6］-二氨杂萘，作为新的HIV-1整合酶抑制剂。
L-870810是由Merck公司开发的萘啶类化合物，属于二酮酸类衍生物，目前已进入I期临床试验［10，11］。
芳基二酮酸化合物作为HIV-1整合酶抑制剂，构效关系研究主要针对芳基和羧基进行结构优化，合成一系列含有吲哚环及取代的吲哚环的化合物，羧基则被三唑、四唑或酯类、酰胺类结构取代，发现许多化合物具有较好的生物活性，而且具有很高的选择性，主要抑制整合酶催化过程中的链转移，S-1360就属于这一类。
2.2 核苷类抑制剂
该类抑制剂包括:单核苷、双核苷、三核苷及四核苷、单链DNA、双链DNA、鸟苷四聚体、RNA，其结构共同点是含有一个带负电荷的磷酸酯骨架。
齐多夫定单核苷酸(AZTMP)属于核苷酸类整合酶抑制剂，是第一类与整合酶分子相互作用的抑制剂。齐多夫定是美国FDA批准的第一个用于治疗AIDS患者的核苷类药物。齐多夫定的衍生物齐多夫定单核苷酸(AZTMP)能与整合酶中心区域的α-4螺旋部分结合，抑制HIV-1整合酶催化3′末端过程和链转移［12］。
2004年，Nair研究小组［13］发现耐核酸酶的二核苷酸对HIV-1整合酶有很好的抑制活性，可以很好的抑制HIV整合酶催化3′末端过程和链转移。
Jing等［14］发现了一个新的G-quartet HIV整合酶抑制剂T40214，它是含有GGGC序列的寡核苷酸。Brodin等［15］发现含有6-氧代胞嘧啶杂环碱基的寡核苷酸是HIV-1整合酶有效的抑制剂。
2.3 肽类抑制剂
化学家应用了许多方法来获得低分子量的具有抑制作用的肽类化合物，1995年，Plasterk小组通过组合肽库高通量筛选，发现了一个六肽先导化合物(HCKFWW)，它抑制整合反应的IC50为2μmol/L。通过合理改变连接板块的长度，Roller博士获得了活性提高19倍的二聚体多肽抑制剂［16］。我国上海有机所的龙亚秋等以抑制整合酶的多聚化为切入点，首次从整合酶本身的序列出发，设计并合成一系列的12肽［17］和13肽的四聚衍生物［18］，对HIV-1整合酶的“3′加工”和“链转移”有非常好的抑制活性，是一种非常有潜力的整合酶抑制剂。
de-Soultrait等［19］发现一个新的短肽——EBR28。研究表明EBR28与整合酶的催化区域发生相互作用，阻止了整合酶与DNA底物的结合。在HIV-1感染的人细胞中它显示出有意义的抗病毒效果。因此，这个有潜力的短肽不仅仅有助于设计新的抗HIV药物，而且在HIV-1整合酶的结构和作用的进一步研究中是非常有用的。
Singh等［20］发现两个新的非核蛋白体的线性肽：IntetramidesA和B，它们是从霉提取物中分离出来的；EAA26是Fermandjian等［21］发现的螺旋形的肽类。它们对HIV-1整合酶有很好的抑制活性。
2.4 羟基取代的芳环化合物
该类整合酶抑制剂研究最广泛，已报道的很大一部分来自天然产物，包括：金精三羧酸(ATA)、咖啡酸苯乙基酯(CAPE)、双儿茶酚胺类(bis-catechols)、Cosalane及其类似物、黄酮类化合物(flavones)、萘醌(naphthoquinones)、咖啡酸及其衍生物、双咖啡酰奎尼酸和双咖啡酰酒石酸(DCOAs，DCTAs，L-CCA)等［22］。研究发现它们大都具有类似的结构特征：两个芳香族单位由一个中间链连接，且至少有一个芳香环上有相邻的两个羟基。但是具有相当的细胞毒性，同时选择性也较差［22］。
(1)黄酮类化合物 由于黄酮类化合物具有范围广泛的生物活性，而且容易获得，所以家首选黄酮作为天然多酚类化合物的代表研究其对整合酶的抑制活性。构效关系研究表明，黄酮类化合物若具有以下特征，则具有较好的生物活性：①分子中至少应有相邻的3个羟基取代基；②)若分子中C2与C3间双键被单键代替则活性消失；③分子中若有糖苷基或甲氧基等取代基，分子活性将降低或消失。
(2)咖啡酸苯乙酯(CAPE)和木酚素 咖啡酸苯乙酯(CAPE)是最早报道的具有整合酶抑制作用的咖啡酸衍生物，它对链转移的抑制活性是对3′加工过程的10倍，但它只含有1个咖啡酸结构单元的天然产物分子［如咖啡酸和绿原酸(5-咖啡酰喹尼酸)］都没有抑制活性；而含有2个咖啡酸片段的分子［如3，5-二咖啡酰喹尼酸(3，52DCQA)］就能抑制3′加工和链转移反应。由军事医学科学院和江中集团历经12年共同研发，国内第一个具有自主知识产权的抗乙型肝炎病毒和艾滋病病毒化学药物“二咖啡酰奎尼酸”去年底临床研究成功。
(3)合成的多酚羟基化合物 许多天然的二咖啡喹啉酸对整合酶具有较好的抑制作用，但合成的类似物如咖啡酸糖苷、二咖啡酸的吡咯烷及呋喃衍生物等没有显示提高的整合酶抑制活性。Robinson等［23］合成的L-chiroric acid (L-CA，菊苣酸)对整合酶具有极好的抑制活性，已成为一个很好的整合酶抑制剂先导体。
(4)羟基取代的酰肼类及酰胺类化合物 机辅助的药物设计和虚拟筛选在发现新结构的HIV-1整合酶抑制剂研究中也发挥了积极的作用。基于已知的整合酶抑制剂的结构，分子模拟计算归纳出关键的药效团模型，再根据此模型在3D化合物库中搜索得到可能的活性化合物分子，最后经生物活性测试证实药效团模型的正确性。Burke小组运用这样的研究策略，通过构效关系研究筛选得到了酰肼类化合物和系列酰胺类化合物，并合成了一些结构简化的化合物。研究过程中发现具有双羟基取代的芳基酰胺类化合物是很好的HIV-1整合酶抑制剂。近期Zhao课题组［24］发现合成的咖啡酰胺萘磺胺类化合物对整合酶具有良好的抑制活性。
3 临床试验的药物
3.1 S-1360
由Glaxo Smith Kline及其合作公司Shionogi合成的S-1360正进行II期临床研究。它是一个口服低分子量HIV-1整合酶抑制剂［25］。研究表明，该化合物在体外有很好的整合酶抑制活性，IC50为20nmol/L。已分离到S-1360的体外耐药突变株，突变位置与整合酶的活性位置非常相近。在体内，S1360与血浆蛋白结合率为98.23%～99.98%。S-1360对热带X4和R5毒株以及对已知的核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)和蛋白酶抑制剂(PI)的耐药株均有活性，体外联合用药有协同作用。
在24名HIV阴性的健康志愿者中进行的I期临床试验表明，S-1360对人体几乎不产生不适反应，并能在体内产生药物活性。S-1360 II期临床研究结果也令人满意。在对24例HIV阴性的健康人进行的随机双盲安慰剂对照研究中，受试者随机接受S-1360 500、1000或2000mg，1日2次或安慰剂，没有发现严重的不良反应，S-1360组与安慰剂组轻至中度不良反应的发生率分别为56%和50%，发生最多的不良反应为头痛和恶梦［25］。目前，S-1360对HIV阳性患者的临床研究正在进行中。
3.2 MK-0518
MK-0518为一种新型整合酶抑制剂，由Merck公司研制，它通过阻断HIV的DNA向人类DNA的嵌入而起治疗作用。在对198名艾滋病患者进行该药的临床试验(这些患者在感染病毒后没有接受其他药物的治疗)中，治疗初期，每位患者的血液中每毫升至少含有5000个可复制的病毒，同时具有较低数量的易受HIV病毒攻击的免疫系统CD4细胞，细胞数平均为每微升271至314个。6个月后的临床试验报告显示，有85%～95%的患者服用整合酶抑制剂后血液中每毫升可复制病毒数降到50个以下，免疫细胞数则上升了139～175个不等。MK-0518已经取得了较肯定的抗病毒效果［26］。MK-0518的II期试验结果，35例初次治疗的IIa期试验10日疗程(单用600mg，bid)取得病毒减低2lgc/ml效果，是目前最理想的疗效。IIa期试验以多剂耐受性患者为对象，给药2周后的病毒量减低2lgc/ml，16周时约80%病例减至400c/ml以下，其中56%～72%减至50c/ml以下。虽有腹泻、恶心、呕吐、倦怠感、头痛、颜面潮红及瘙痒等不良反应，但并不比对照组多。临床II期试验的数据显示它比安慰剂有更高的抗逆转录病毒的活性中，只有1人因不良反应停止治疗。
MK-0518与tenofovir和拉米夫定(epivir，GlaxoSmithKline)联用时，较efavirenz组的病毒负荷量有更多的降低，且降低发生得更快。MK-0518或许将为那些对大多数药物都已产生耐药性的AIDS患者带来新的治疗希望。随着越来越多的患者对目前标准治疗方法产生耐药性，整合酶抑制剂为治疗艾滋病患者带来了希望。
目前MK-0518正进入第三阶段的试验，Merck公司已经筹备对MK-0518进行700人的更大规模的安全性和有效性的研究评定测试工作。如果所有工作进展顺利，Merck公司计划明年向FDA递交新药申请。
3.3 L-870810
Merck制药公司合成的L-870810是萘啶类化合物，2002年进入I期临床试验。L-870810选择性抑制整合酶催化的链转移过程IC50为8×10-3μmol/L，对3′过程抑制较弱(IC50为85×10-3μmol/L)，抑制野生型病毒株活性IC50为19×10-3μmol/L。动物试验中，大鼠、狗和猕猴的口服生物利用度分别为41%、24%和51%，血浆清除率分别为218、210和616ml/(min·kg)。在MT24T淋巴细胞内，L-870810抑制HIV-1复制活性IC50为15×10-3μmol/L，与临床使用的蛋白酶抑制剂茚地那韦(indinavir)和奈非那韦(nelfinavir)相当。该药与其他抗HIV药物有协同作用，没有交叉耐药性，对多药耐药病毒株有效［27，28］，所以对产生耐药有较高的屏障。目前，尚未发现有明显的不良反应［29］。
3.4 GS-9137
正在进行临床试验的整合酶抑制剂还有GS-9137。在日本完成的Ia期临床试验表明，它在健康人体内是安全的。美国Gilead公司称已经完成了其口服艾滋病治疗药GS-9137的I/II期临床研究，结果显示GS-9137具有很好的抗HIV效果，是非常有效的抑制剂。美国GileadSciences公司已于今年上半年开始临床II期试验，主要研究GS-9137对利托那韦治疗HIV的促进效果。今年初，Gilead公司宣布了临床IIb期剂量扩大试验的结果，该试验分别在GS-9137单治疗法和将其作为ritonavir的增强剂来组合使用的情况下进行，结果都显示与安慰剂相比较，该抑制剂可以大大降低患者体内的病毒载量。
3.5 其他
国内第一个具有自主知识产权的抗乙型肝炎病毒和艾滋病病毒化学药物二咖啡酰奎尼酸去年底临床研究成功。该药由军事医学院和江中集团历经12年共同研发，已获得、美国和欧洲等国发明专利授权，并获得国家食品药品监督管理局颁发的两个化学药物一类新药临床研究批文，为治疗乙型肝炎和艾滋病开辟了新途径。
二咖啡酰奎尼酸是经过大量筛选从中药分离得到的有效成分，由于其在中药中含量较低，分离纯化工艺复杂，难以进行规模化生产。科研人员经过几年艰苦努力的研究，用化学合成的方法成功制备了单体化合物二咖啡酰奎尼酸，该方法获得了中国发明专利授权。在抗艾滋病病毒体内外试验发现，二咖啡酰奎尼酸具有显著抑制HIV整合酶的作用，抑制病毒复制，延缓或逆转猴艾滋病病变，是一种明显不同于现有抗艾滋病病毒药物的非常重要的HIV抑制剂，作用与“鸡尾酒”疗法相近。目前该药已在相关进行I期临床研究。
由黄芩、黄柏、甘草等16种中药合成的、具有我国自主知识产权的艾滋病治疗新药复方三黄散胶囊，在全面完成临床前研究的基础上，经国家食品药品监督管理局批准，日前已进入临床试验阶段，预计整个试验将在9个月内完成。2000年以来，复方三黄散胶囊分别在云南省天然药物药理重点实验室、中国科学院昆明动物研究所和中国医学科学院医药生物技术研究所等单位完成了有关药物毒理、与艾滋病治疗相关的药理药效学等临床前研究工作。研究结果显示，该药在人体外能有效抑制艾滋病毒整合酶，达到阻碍病毒在受感染细胞内复制的目的。
4 结语
综上所述，许多化合物在生化测定中对整合有抑制活性，但在组织培养中，大多数化合物表现为没有活性或活性很小，并且活性机制没有特异性。酶抑制剂中有很多的毒性太大，不能进入人体试验。到目前为止，整合酶抑制剂的相对缓慢，究其原因，主要有三方面：①由于在体内还没有发现整合酶的细胞类似物(这是选择整合酶作为药物设计靶点的优势所在)，因此开始寻找以整合酶为靶点的抑制剂没有内源性的先导化合物，这无疑增加了科研工作的难度；②测定方法的限制。细胞培养的测定是随着细胞系和促进HIV复制的实验室菌株的发展而建立的，整合的抑制在这种人工的培养条件下是否能进行最好的测定尚不清楚；③生化结构信息的限制。由于整合酶溶解性差，缺乏其三维结构的信息。整合酶与DNA键合可导致构型的变化，因此还应测定整合酶与DNA底物共结晶的结构信息。整合过程是个复杂的生化过程，有许多特性还未弄清但人们认识到。继续研究整合酶的结构生物学，利用传统的结构活性关系，进行合理的药物设计，改进筛选方法，对于在将来发现高效的整合酶抑制剂大有帮助。随着人们对整合酶结构和功能研究的深入进行，充分利用各学科知识，不久的将来一定会有一系列高效、低毒的整合酶抑制剂类药物问世。
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