2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5- (3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸的合成
作者：冯泽旺 孙成辉 赵信岐
【摘要】 对头孢布烯的关键中间体2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸(1)的合成工艺进行了研究。选用国内易得的(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯(2)作为起始原料，经过氨基保护、Michael加成-消除和选择性酯化三步反应制得目标化合物1，反应总收率63.0%。该工艺操作简单，生产成本低，适合化生产。
【关键词】 2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸； 中间体； 头孢布烯； 合成
ABSTRACT 2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-5-(3-methyl-2-butenyloxycarbonyl) pent-2-enoic acid (1), the key intermediate of ceftibuten, was prepared from methyl (2-aminothiazol-4-yl)acetate which could be easily bought in China through a three-step reaction of amino group protection, Michael addition-elimination and selective esterification with an overall yield of 63.0%. This facile and lower-cost process was suitable for industrial production.
KEY WORDS 2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-5-(3-methyl-2-butenyloxycarbonyl) pent-2-enoic acid; Intermediate; Ceftibuten; Synthesis
头孢布烯(ceftibuten，结构式见图1)是日本Shionogi公司开发成功的新的第三代广谱口服头孢菌素，现已在包括日本在内的世界范围内广泛上市。该产品除具有抗菌谱广、抗菌活性强、生物利用度高等特点外，还具有对β-内酰胺酶高度稳定的独特性能［1，2］，被国家列为“十五”期间重点开发品种。国外头孢布烯的工业化生产路线是中间体2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸(1)与7-氨基氢头孢烷酸(7-ANCA)二苯甲酯在三氯氧磷的作用下进行酰胺化反应，再脱去氨基和羧基的保护基团制得头孢布烯产品［3］；国内未见相关研究报道。
目前国内市场上急需价格低廉的中间体1。为尽图1 头孢布烯的结构
快填补国内空白，对中间体1的工业化合成研究极为重要。迄今为止，报道制备中间体1主要有3条路线。
(1)以2-氯乙酰基丙二酸二乙酯(I-1)为原料，经环化、氨基保护、Michael加成-消除、碱性水解和选择性酯化反应制得中间体1［4］。合成路线见图2。
此合成路线虽然工艺简单，反应条件温和，整个反应过程温度控制在0～50℃内，易于实现工业化生产，但反应所用的原材料2-氯乙酰基丙二酸二乙酯(I-1)和氯亚甲基丙二酸二乙酯(I-2)不易购得，需要自制；而且中间体I-5的碱性水解涉及水解、脱羧、重排等反应，收率仅为47.9%，造成整个过程反应收率低(仅为13.7%)。
(2)以2-氯乙酰基乙酸二苯甲酯(II-1)为原料，经Michael加成-消除、环化和选择性水解反应制得中间体1［5］。合成路线见图3。
此合成路线虽然简短，条件温和，但反应所用的原材料2-氯乙酰基乙酸二苯甲酯(II-1)、3-羰基丙酸(3-甲基-2-丁烯)酯(II-2)和苄氧羰基硫脲(II-4)难以购得，需要自制；而且反应过程中多次用到柱分离，造成反应收率低，处理量小，尤其是中间体II-3的环化，反应收率低至14%，没有实用价值。
(3)以2-氨基-4-甲基噻唑(III-1)为原料，经氨基保护、低温转化、羧基保护、Michael加成-消除、Witting反应和选择性水解反应等制得中间体1［6］。合成路线见图4。
此合成路线反应步骤长，反应总收率低(仅为13.2%)，特别是中间体III-3的制备反应，反应条件要求苛刻(需在-68～-65℃的低温下操作)，反应收率仅48%；另外中间体III-6难以购得，需要自制。
本文参照文献［7］以国内易得的(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯(2)为原料，经氨基保护、Michael加成-消除和选择性酯化反应制得中间体1。合成路线见图5。
1 试验仪器与试剂
INOVA-500型核磁共振仪；(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯(2)、氯甲酸苄酯、3-甲氧基丙烯酸甲酯、3-甲基-2-丁烯醇为工业品，吡啶、二氯甲烷、碳酸氢钠、氯化钠、无水硫酸钠、甲醇、DMF、甲醇钠、浓盐酸、氢氧化钠、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)均为AR。
2 试验方法
2.1 2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯(3)的制备
向装有搅拌器、温度计和滴液漏斗的500ml三口瓶中加入2(15.8g， 0.10mol)、吡啶(19.8g， 0.25mol)
和二氯甲烷(200ml)。冰盐浴下向其中慢慢滴加氯甲酸苄酯(20.5g，0.12mol)，滴毕，升至室温并继续搅拌3h。反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后得红褐色油状液体，搅拌下向其中加入甲醇(200ml)，大量固体析出，过滤，在50℃下真空干燥得类白色固体3(28.3g，92.4%)，mp110～114℃。1H-NMR(CDCl3)δ：3.60(s，2H)，3.64(s，3H)，5.25(s，2H)，6.73(s，1H)，7.35(brs，5H)。
2.2 2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯二酸(4)的制备
向1L三口瓶中加入DMF(40ml)、甲醇钠(16.2g，0.30mol)，冰盐浴冷却至0℃。搅拌下在2h内缓慢滴加3(30.6g，0.10mol)和3-甲氧基丙烯酸甲酯(34.8g，0.30mol)的DMF(160ml)溶液。滴毕，升至室温继续反应24h。将反应液倒入冰水(160ml)和二氯甲烷(160ml)混合液中，用浓盐酸调pH至7.0。分离有机相，用250ml饱和氯化钠溶液洗2次。将有机相倒入10%NaOH溶液中水解2h，分离。冰水浴下向水相中缓慢滴加浓盐酸至pH3.0，过滤得黄色固体4(29.7g，82.0%)，mp169～172℃(文献［7］mp170～171℃)。1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ：3.44，3.50(2×d，J=8Hz，2H)，5.25(s，2H)，7.07，7.35(2×t，J=8Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.38(brs，5H)。
2.3 2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧基羰基)-2-戊烯酸(1)的制备
在冰水浴下向1L三口瓶中加入4(36.2g，0.10mol)、二氯甲烷(300ml)、3-甲基-2-丁烯醇(8.6g，0.10mol)、DCC(21.4g，0.10mol)和DMAP(0.2g)，立即有白色絮状沉淀生成，0～5℃缓慢搅拌6h，过滤除去沉淀。滤液用10%碳酸氢钠溶液洗涤2次，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯甲烷得淡黄色固体，用甲醇重结晶得类白色固体1(35.9g，83.2%)，mp169～171℃(文献［5，6］mp170～171℃)。1H-NMR(CD3SOCD3)δ：1.67(s，3H)，1.72(s，3H)，3.22(d，J=7Hz，2H)，4.54(brd，J=8Hz，2H)，5.23(s，2H)，5.30(brd，J=8Hz，1H)，6.38(s，1H)，6.99(s，1H)，7.40(m，J=7Hz，5H)。
3 结果与讨论
3.1 制备中间体1的工艺路线比较
在有机合成中，效率和安全是评介一条工艺路线优劣的基本标准。具体表现在反应步数多少、反应总收率高低、起始原料获取难易程度及反应条件等方面。
(1)反应步数和总收率是衡量合成路线效率的最直接的方法。从表1可以看出，文中选用路线反应步数最少，反应收率最高。
(2)起始原料获得难易程度也是衡量合成路线效率的重要方法。路线①、路线②和路线③用到的起始原料很难购得，需要自己制备。有些起始原料甚至通过两步以上的反应制得。而文中选用路线的两个起始原料(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯和3-甲氧基丙烯酸甲酯很容易从国内廉价购得。
(3)在合成路线设计中必须考虑反应操作难易程度。路线①、路线②和路线③中均涉及到反应收率低于50%的步骤，特别是路线②中的环化收率甚至低至14%， 给后处理带来许多麻烦，增加了操作环节，尤其表1 制备1的反应步数和总收率比较（略 ）
在生产上十分不利；而文中选用路线的三步反应收率均在80%以上，后处理简单。另外，路线③还用到低温反应条件，对设备要求苛刻。
综上所述，采用本文选用的路线制备中间体1，操作简便，原料易得，且反应总收率高达63.0%，适合工业化生产。
3.2 选用苄氧羰基保护氨基的必要性
因起始原料2中的氨基对反应敏感，在反应前需用易于脱去的基团对氨基进行保护，减少不良反应的发生。考虑到在整个反应过程中要选择性的脱除保护基团，选用苄氧羰基作为氨基保护基。苄氧羰基化保护氨基工艺稳定，保护剂氯甲酸苄酯的价格低廉而且稳定性高，易于操作。
3.3 反应条件对Michael反应的影响
在本步反应中Michael加成、E1cB消除和酯水解“一锅”完成，其反应机制见图6。
图6
在制备化合物4时，碳负离子的形成和加成都需要在无水条件下进行，因此反应溶剂DMF在试验前需干燥，必要时在氮气保护下进行反应。
一般情况下，Michael加成和E1cB消除都需要在强碱性条件下进行；本反应Michael加成后必须形成双碳负离子9方可进行E1cB消除，对碱性要求更高。因此甲醇钠的活性对整个反应过程影响很大。为增加反应体系的碱性，提高反应收率和产品纯度，应尽量使用新制或进口甲醇钠并保证其大大过量于反应底物3。
3.4 反应条件对酯化反应的影响
通常情况下，饱和羧基比共轭羧基更容易被酯化［8］；如果条件选择合适，可以选择性的得到高纯度的单酯化产物。在利用二羧酸4选择性酯化制备二羧酸单酯1时，饱和羧基被噻唑环远远甩在外面，空间位阻较共轭羧基小，体积较大的3-甲基-2-丁烯醇更容易与反应活性强且空间位阻小的饱和羧基反应，在温和的反应条件下(0～5℃)得到高纯度的二羧酸单酯。
我们在0～5℃和相同的反应时间下，研究了几种催化剂对选择性酯化反应的影响，实验结果见表2。
由表2可看出，在0～5℃，浓硫酸催化无酯化反应产生，且反应底物4中的不饱和键容易被浓硫酸破坏，甲磺酸做催化剂产率很低(报道醇过量5倍且反应7d，酯化收率仅75%)，而单纯用DCC收率不高。将DMAP与DCC联用获得较好的酯化效果。
另外，我们在0～5℃和DMAP-DCC催化下研究了不同反应时间对选择性酯化反应的影响，实验结果见表3。 表2 不同催化剂对酯化的催化影响（略 ） 由表3可看出，反应时间延长，产率增高，但反应6h后，产率增长不明显。我们选定反应时间为6h。
大量实验结果表明，DMAP用量为醇用量的3%左右、脱水剂DCC和反应物等摩尔、反应温度低于室温，酯化效果较好。
4 结论
以(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯为起始原料制得头孢布烯的关键中间体2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸。该工艺具有原料易得、操作简单可控、产品质量好、收率高等特点，适合工业化生产。
【文献】
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