大鼠和小鼠辨证论治标准的建立和用途
作者：方肇勤, 潘志强, 卢文丽, 刘小美, 管冬元, 梁超
【摘要】 大鼠和小鼠辨证论治方法和标准是具有中医药行业特色的方法和标准，其建立有助于满足中医药辨证论治研发的需要。本文介绍了建立大鼠和小鼠辨证论治标准所开展的系列研发工作，发现：（1）大鼠和小鼠可以用于模拟中医临床的诊法和辨证，可以采集到大量的四诊信息，满足辨证论治的需要；（2）利用大鼠和小鼠可以实现诊法和辨证的标准化、计量化，所建立的方法便于实验操作与普及；（3）正常大鼠和小鼠存在体质和证候的差异，常见疾病大鼠和小鼠会自发形成证候，发生证候的兼夹和演变，与人类近似；（4）证候存在复杂的物质基础，涉及神经内分泌免疫各组织基因表达与剪接的差异；（5）利用大鼠和小鼠可以开展个体化辨证论治及计量化疗效比较与评价。该方法和标准的主要用途包括：（1）证候模型动物的证候属性鉴定；（2）中医基础学科的研究，如藏象理论、证候的物质基础、辨证论治方法和作用机制、中医诊断学等研究；（3）中医临床学科的研究，如辨证论效的比较与评价、辨证论治方案的优化、防治未病的研究；（4）中药学科的研究，如中药药性的研究、中药和方剂的药理研究等。
【关键词】 大鼠; 小鼠; 疾病; 证候; 四诊客观化; 辨证; 辨证论治; 药性
Abstract: Methodology of syndrome differentiation and syndrome?based treatment in rats and mice has professional characteristics and caters to the research and development of traditional Chinese medicine (TCM). In this paper, the authors introduced their systematic research in five aspects. 1) Rats and mice can be used to simulate TCM clinical practice. Diagnosis and syndrome differentiation can be done to the rats and mice, and information collected by the four diagnostic methods from the experimental animals meets the requirements of treatment based on syndrome differentiation. 2) Standardized and quantified four diagnostic methods and syndrome differentiation for rats and mice can be established, and are operational and applicable for general use. 3) There exists constitution and syndrome diversity in normal rats and mice. A spontaneous syndrome can develop in diseased rats and mice, and it can be accompanied by or even change to another syndrome, similar to that in human beings. 4) There is a complicated material base for syndromes inferred from the different gene expressions and splices in neuroendocrine?immune network. 5) Individualized treatment based on syndrome differentiation, as well as quantified evaluation and comparison of the treatment efficacy can be done in the rat and mouse models of syndromes. The established methodology and criteria for syndrome differentiation and syndrome?based treatment in rats and mice can be used in the following four research fields: 1) syndrome identification on rat or mouse models; 2) research on the basic theories of TCM, such as the research on the viscera manifestation theory, the material base of syndromes, function mechanisms of the treatment based on syndrome differentiation, and the diagnostics of TCM; 3) study in clinical subject of TCM, such as evaluation and comparison of the efficacy of treatment based on syndrome differentiation, protocol optimization of syndrome differentiation and treatment, and preventive treatment of diseases; 4) study in traditional Chinese drugs, such as the research on properties of Chinese herbal drugs, and pharmacological research on Chinese herbal medicines and formulas.
Keywords: rats; mice; disease; symptom complex; objective four diagnostic methods; syndrome differentiation; syndrome differentiation treatment; drug property
中医药及辨证论治的研究和，需要开展大量的动物实验，其中大鼠和小鼠是最为常用的实验动物。因此，建立大鼠和小鼠辨证论治的方法和标准，成为中医药行业的关键学术问题、基本方法学问题。
1 大鼠和小鼠辨证论治标准的建立
大鼠和小鼠辨证论治标准的建立，涉及到一系列相互关联的学术问题。（1）能否模拟中医临床，用于开展大鼠和小鼠的诊法和辨证研究？大鼠、小鼠能够采集到多少四诊信息，与人类异同如何？能否满足辨证论治需要？（2）能否实现其四诊和辨证的标准化、计量化，如何便于操作与普及？（3）正常大鼠和小鼠是否存在体质的差异和证候表现；疾病大鼠和小鼠是否会自发形成证候，是否会发生证候的演变和兼夹？是否与人类近似？（4）证候形成的物质基础是什么？如何观察？（5）能否开展大鼠、小鼠个体化的辨证论治？能否计量化地比较与评价其疗效？为回答以上系列学术问题，我们开展了长达十年的研究，建立了系列标准。有关研究仍在继续，部分进展介绍如下。
1.1 大鼠和小鼠可以用来模拟中医临床实施四诊和辨证 基于在长期动物实验中观察到的动物个体差异，以及中医辨证论治理论，我们提出了大鼠和小鼠基于四诊的辨证论治假说。研究证明，大鼠和小鼠是可以开展“四诊”及辨证论治的［1?4］。比较大鼠和小鼠与人类所能采集到的所有四诊信息的异同后发现，所采集到的大鼠和小鼠四诊信息，是可以满足辨证论治需要的，具体内容可参见《大鼠和小鼠辨证论治实验方法学》（出版社）。
1.2 利用大鼠、小鼠可以实现四诊和辨证的标准化、计量化，所建立的方法便于实验操作与普及 我们提出大鼠和小鼠四诊工作站的假说及设计原则，创建了四诊工作站，并不断有所调整和发展。同步开展了大量正常及荷瘤小鼠证候研究和常见不同虚证造模方法的比较研究。期间不断检验、发展和完善四诊工作站及其标准，实现了基于大鼠和小鼠四诊的辨证。发现常见虚证模型动物间存在复杂的证候差异或表现为复合证，证明其证候属性有待再辨证、再评价。在早期建立小鼠四诊采集项目标准、小鼠四诊工作站及其操作标准、小鼠常见证候辨证标准等的基础上，进而发展出大鼠、小鼠系列诊法和辨证标准。大量的实验证明，所建立的四诊工作站，有助于大鼠或小鼠的四诊检测，可以开展大样本的动物实验［5?14］；有助于发展和建立标准化、计量化的四诊检测与辨证方法，实现计量化的辨证及疗效评价。以上研究，被授权专利一项，我们出版了方法学专著《辨证论治实验方法学——实验小鼠诊法与辨证》（上海科学技术出版社），获得1项部级成果三等奖。
1.3 正常大鼠和小鼠存在体质和证候的差异，常见疾病大鼠或小鼠会自发形成证候，发生证候的演变和兼夹，与人类近似 为了进一步观察常见疾病动物是否存在“同病异证”和“异病同证”的现象，我们开展了大量的疾病动物实验［15?21］，涉及肝癌、肺癌、胃癌等荷瘤小鼠（包括裸鼠、C57近交系小鼠、昆明种小鼠），糖耐量异常、2型和1型糖尿病及自发性糖尿病大鼠，肥胖模型大鼠，高血脂模型大鼠，不同方法造模的高血压大鼠和自发性高血压大鼠，以及不同方法造模的胃溃疡大鼠、小鼠等疾病模型。发现与人类近似，正常大鼠或小鼠普遍存在体质和证候的差异；不同常见疾病大鼠和小鼠普遍存在证候的发生、演变和兼夹，没有必要叠加证候造模；不同疾病大鼠、小鼠既普遍存在“有是病便有是证”及程度差异，又普遍存在同病异证和异病同证。充分证明，疾病模型大鼠、小鼠的证候是可以标准化、计量化采集的，并可准确地评价其证候及其严重程度。荷瘤小鼠早期的邪毒壅盛证预后差，这对于治未病是有意义的。
1.4 证候存在复杂的物质基础，涉及神经内分泌免疫网络各组织基因表达与剪接的差异 为准确和客观揭示证候复杂的物质基础，我们采用了多病种、多证候同步研究的方法。
1.4.1 疾病和证候的选择 第一阶段实验，观察了H22荷瘤小鼠早期邪毒壅盛证、气虚证，中期阳气虚证和中晚期气阴阳虚证等4个常见证候（淘汰不典型或复杂兼证小鼠），与正常无证候小鼠对照。其中邪毒壅盛证、气虚证是典型的同病异证。第二阶段实验，观察正常、气虚大鼠，气盛、气虚证自发性高血压大鼠和自发性糖尿病大鼠（非典型证候大鼠留作它用），以及早期邪毒壅盛证、气虚证，中期阳气虚证、气虚证，中晚期气阴阳虚证、气虚证荷瘤小鼠等（淘汰非典型证候小鼠）多病种、多阶段的同病异证和异病同证。
1.4.2 检测的目标组织 检测下丘脑、垂体、肾上腺、甲状腺和睾丸组织，其中荷瘤小鼠增检胸腺、脾脏、肿瘤，高血压大鼠增检肾脏，糖尿病大鼠增检胰腺。
1.4.3 主要检测技术 主要采用Affymetrix GeneChip Mouse Exon 1.0 ST Array和Rat Exon 1.0 ST Array。初步研究发现，以上不同疾病或证候在神经内分泌免疫系统及相关组织普遍存在基因表达和外显子剪接的差异，表明同病异证和异病同证有其复杂的物质基础，而外显子表达谱芯片提供了高效可靠的检测技术［22?27］。这在多层次组织分子层面证明了证候是客观存在的，该研究仍在进行之中。
1.5 实现了大鼠和小鼠个体化辨证论治，以及计量化比较、评价辨证论治的疗效
1.5.1 荷瘤小鼠 我们新近的实验发现［28，29］，对早期邪毒壅盛证荷瘤小鼠，辨证论治较非辨证论治，对荷瘤小鼠证候加重及向兼证发展具有一定的纠正和延缓作用，辨证论治具有一定的优势。该研究在技术上，实现了疾病小鼠个体化的辨证论治与计量化的疗效评价。
1.5.2 高血压大鼠 对自发性高血压大鼠的实验发现，西药（培哚普利加氨氯地平）与西药结合中药辨证论治比较，后者在证候和血压改善方面趋势偏好，但差异无统计学意义。
1.5.3 糖尿病大鼠 对自发性糖尿病大鼠的实验发现，西药（二甲双胍）与西药结合中药辨证论治比较，后者在气虚、胃热等方面具有较显著的改善作用。
以上实验表明：（1）大鼠和小鼠是可以开展个体化辨证论治的，其辨证论治的疗效是可以计量化地比较与评价的；（2）辨证论治确实对证候的改善有一定的疗效；（3）对于不同疾病，辨证论治的优势可能有所差别；（4）辨证论治具有优化的空间。总之，通过长期不懈的探索、研究和发展，常用实验动物大鼠和小鼠诊法与辨证论治的方法和标准趋于成熟和实用。具体内容可参见将于2009年底前出版的《大鼠和小鼠辨证论治实验方法学》。
2 大鼠和小鼠辨证论治标准的用途
该标准在中医药研发中具有广泛的用途。举例如下。
2.1 证候模型动物的证候属性鉴定 证候模型已被中医界所普遍接受，应用广泛，推动了辨证论治的学术发展。但是，以往的研究发现，一些模型的证候属性与造模的预期不符，有待通过诊法和辨证界定。
2.2 中医基础学科的研究
2.2.1 藏象理论研究 中医藏象理论的特点是生理、病理、复方治疗密切结合而不可分割，因此，研究藏象的生理，务必结合其病理、复方干预研究。作为当代藏象学说的研究，还要求结合我国常见病、多发病和重大疾病研究。“有诸内必形诸外”，藏象研究务必观察其气血阴阳诸证的盛衰。
2.2.2 证候的物质基础研究 辨证论治的基础是证候，是普遍存在的同病异证和异病同证。因此，证候、疾病?证候、疾病?证候?治疗干预及取效等复杂物质基础的研究，成为了中医基础理论研究的热点和重点。该研究的前提，是要求准确地对模型动物的证候进行计量化辨证，唯有如此，才有可能进行重复实验和验证。
2.2.3 辨证论治方法和作用机制的研究 辨证论治作用机制的揭示，是辨证论治的国际化和普及，以及深入优化发展的基本要求。该研究必须回答辨证论治对于疾病、证候、主要症状或体征的疗效及其程度。
2.2.4 中医诊断学 中医诊断学研究的难点在于，难以明确四诊信息在常见疾病中的辨证意义和价值。该领域的突破，势将广泛借助于大鼠和小鼠实验，在标准采集四诊信息的基础上，开展大量的病理及其机制的研究。
2.3 中医临床学科的研究
2.3.1 辨证论治疗效的比较与评价 当代中医临床诊疗水平的提高，将愈来愈依赖中医基础学科的研发工作。通过大量的实验研究，可筛选和评价不同治法的疗效及是否有毒副反应。例如，我们曾比较过全国一些著名专家公开报道治疗肝癌、骨质疏松等病证的处方，小鼠药理实验表明，其疗效存在优劣。那些疗效确切者，为进一步开发和优化奠定了基础［30］。
2.3.2 辨证论治方案的优化 近年来，一些学者采用正交实验对一些临床有效大复方开展药味精简的研究。须注意的是，同步观察这些处方对证候的影响十分重要。单纯中药或中西医结合方法，对于一些疾病、疾病?证候确有一定的疗效，如何进一步优化其治疗方案，是一项长期而应用前景广阔的工作。
2.3.3 防治未病的研究 “治未病”的前提之一，是要通过个体早期证候的表现，准确预测其疾病发展的趋势和预后。例如，我们一再观察到荷瘤小鼠带瘤生存时间差别很大，早期哪些证候与预后差相关呢？我们曾假设可能与虚证体质有关。但研究发现，早期的邪毒壅盛证才是预后差的主要原因，与常见虚证关系不大［30］。因此提出荷瘤小鼠药效学实验，应在接种肿瘤出瘤后，依据肿瘤的大小（邪毒壅盛的程度），分层随机分组研究。
2.4 中药学科的研究
2.4.1 中药药性的研究 中药药性研究是中药学研究的基础工作。新中药的确定，中药有效成分和中药复方的研究，甚至西药的中药化，均有赖于明确其药性。上，中药药性的判断主要依据受试者服药后产生的寒热温凉反应。我们采用所建立的大鼠、小鼠四诊和辨证标准，比较了附子、干姜、知母、黄柏、大青叶等中药水煎剂对正常小鼠证候的影响［31］，知母、黄柏、大青叶较干姜、附子可明显降低小鼠阳热程度，聚为同类，提示小鼠对这些寒热不同药物的反应与人类近似。再如，我们曾观察到地方草药广防风，用药后实验小鼠阳热程度增加，据此，我们指出该药的药性偏温，得到了有关专家的认可。
2.4.2 中药和方剂的药理研究 中药和方剂药理研究的特色之一，在于观察其对证候的影响。有关中药药性、方剂配伍理论的研究，更是涉及到证候及其对证候的影响。
2.5 中医药行业标准 以往学术界一再呼吁应建立中医药行业的特色标准。因缺少有关标准，限制了中医药、中药产业的发展，限制了中医药的国际化。大鼠和小鼠辨证论治标准的建立，将丰富中医药行业标准。总之，大鼠和小鼠辨证论治标准在中医药研发中具有十分广泛的用途，其普及将有利于推动中医药学术和产业的发展。
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