大容量零平衡超滤下体外循环与非体外循环冠状动脉旁路移植术炎性反应的比较
作者：李刚 崔丽芳 郑升法 张念亮 魏伟 王会强
【摘要】 目的 比较大容量零平衡超滤(ZBUF)应用于体外循环(CPB)下冠状动脉旁路移植术(CABG)与非体外循环下CABG(OPCABG)的炎性反应和临床效果。方法 45例接受CABG的患者随机分为常规CPB组(A组)，常规CPB+零平衡超滤组(B组)和非体外循环组(C组)，每组各15例。ZBUF采用的滤器为滤过面积0.5m2，孔径允许65-kDa物质通过，B组体外循环全程采用勃脉力(Plasmalyte)等量置换滤出液。观察麻醉诱导前、术中、术后即刻、术后4 h、24 h血浆中白细胞介素(IL)-6、 IL-8、 肿瘤坏死因子-ɑ(TNF-ɑ)浓度，术后肺泡-动脉氧阶差、呼吸机支持时间及ICU停留时间。结果 与麻醉诱导前相比，三组炎性介质术后均显著升高，持续到术后24 h，A组最明显，与另外两组比较有统计学意义。B组平均超滤4015 ml，术后早期炎性介质浓度明显低于另两组。B、C两组术后呼吸机支持时间和ICU停留时间显著少于A组。结论 大容量零平衡超滤可有效滤出炎性介质，减轻CPB所致炎性反应，与非体外CABG相比，同样可缩短机械通气和ICU停留时间。
【关键词】 零平衡超滤;炎性介质;体外循环;非体外循环下冠状动脉旁路移植术
Abstract: OBJECTIVE This study was performed to compare clinical effects and inflammatory mediator removal by high-volume, zero-fluid balance ultrafiltration(ZBUF) between on pump CABG and OPCABG. METHODS Forty-five adult patients undergoing CABG open-heart procedure were randomized to three group. A: conventional CABG(on-pump, no ultrafiltration) ,B group:on-pump CABG with the zero-balance ultrafiltration (ZBUF) and C group:OPCABG. ZBUF was performed by using a 65-kDa ultrafilter with 0.5 m2 surface area，A volume of a balanced salt crystalloid solution (Plasmalyte) equal to the filtered blood volume was given to replace the fluid removed. Plasma interleukin IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor(α-TNF) were measured at before induction (T1),10 min after onset of bypass (T2), terminal of bypass (T3), 4 h(T4) and 24 h (T5) postoperative. Postoperative alveolar-arterial oxygen gradient, time to intubation and ICU-stay were monitored. RESULTS The plasma concentration of inflammatory mediator were increased notably in three group after operation. Average volume of filtrate removed was 4105 ml in group B during ZBUF. In B group( ZBUF), the patients had a significant lower in IL-6,8 and TNF compared with group A and C in the early postoperative. The mechanical ventilation supporting time and ICU-stay in group B and C were significantly shorter than that in group A.CONCLUSION This study demonstrates that high-volume ZBUF is a effective strategy that can remove significant amounts of inflammatory mediators during ECC in on-pump CABG，and reduce the ICU-stay and duration of mechanical ventilation as same as in OPCABG.
Key words： Zero-balance ultrafiltration，Inflammatory mediators，Cardiopulmonary bypass, OPCABGfluid balance ultrafiltration，ZBUF)已广泛应用于小儿体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)中，并取得了较好的临床效果。但在成人有关报道不多或是否从中获益尚无定论。本实验意在观察大容量零平衡超滤对CPB炎性介质及临床结果的影响，并与非体外循环(off-pump)下的冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)进行比较。
1 资料与方法
1.1 临床资料 病例资料及分组 45例冠心病患者在CPB下行CABG，随机分为A组：常规CPB组;B组：ZBUF组;C组：OPCABG组。各15例，性别比例、病种分布见表1。
1.2 CPB及超滤方法 各组均采用Stockert Shiley人工心肺机，Medtronic膜肺，预充液使用乳酸钠林格注射液和血定安，预充总量1 500～2 000 ml，根据血气及电解质检测结果加入5%碳酸氢钠、10%葡萄糖酸钙及10%硫酸镁，速尿0.5 mg/kg。肝素经中心静脉注射400 IU/kg，CPB中ACT维持在480 s以上。均采用浅低温，转流中灌注流量为1.8～2.4 L/(min·m2)，维持平均动脉压40～70 mmHg，以α-稳态管理血气。
CPB开始至结束持续超滤，流量300～400 ml/min,出水口负压不超过150 mmHg，采用勃脉力(Plasmalyte-A)等量置换滤出液。所用滤器为Terumo Capiox HC05型，预充量35 ml,有效膜面积0.5 m2。
1.3 观察指标 每例患者均在麻醉诱导前(T1)、转流10 min(T2)、停机后/术后即刻(T3)、术后4 h(T4)、术后24 h(T5)分别采集2 ml血液。放入含乙二胺甲乙酸(ethylenediamine tetraacetic acid)的无菌空管内，经3 000转/min离心20 min后，取上清液置入管内，-80℃冰箱保存。采用美国Biosource公司提供试剂盒，经ELISA法检测肿瘤坏死因子(TNF)-α，白介素(IL)-6，IL-8的变化水平。记录每例患者于术后1 h、4 h、 6 h、 12 h及24 h的氧合指数(OI)、术后呼吸机辅助时间、ICU停留时间。根据以下公式肺泡气-动脉血氧分压差。
P(A-a)O2=PAO2-PaO2;
PAO2=(PB-PH2O)×FiO2-PaCO2/R
注：PAO2：肺泡气氧分压; PB：大气压760 mmHg;
PH2O：水泡气压47 mmHg; FiO2：吸入氧浓度;
R：呼吸商0.8。
1.4 统计学分析 采用SPSS 11.0统计软件进行统计学处理。计量资料用均数±标准差(±s)表示，组间均数的比较应用两个独立样本t检验，组内资料应用双因素方差分析，率的比较用X2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 一般资料比较 三组患者在年龄、体重、手术时间，阻断时间上均无统计学意义(P>0.05)， 见表 1。
2.2 炎性介质变化 三组患者炎性介质血浆浓度均较CPB前显著升高(P<0.05)，并在术后2～4 h达到高峰，直到术后24 h仍在较高水平。B组中，在术后早期TNF-α，IL-6，IL-8浓度远远低于另外两组(P<0.05)，但术后24 h三组无显著性差异，见表2。
2.3 术后资料比较 三组的HR和CVP无差别。B组和C组机械通气和ICU停留时间明显少于A组(P<0.05)，有统计学意义，见表3。
3 讨 论
CPB激活补体，活化血细胞，使其释放大量的炎性因子，是心脏CPB术后器官缺血再灌注损伤的重要原因之一[1]。其中TNF-α主要来源于活化的单核细胞，激活白细胞和内皮细胞，诱导IL-6、IL-8的生成，CPB后肺功能损害与肺外组织氧自由基及炎性反应激发的中性粒细胞和TNF-α有关[2]。IL-6是炎性反应急性期产物标志，它的升高可导致内源性介质的释放，诱导其它免疫因子和内分泌因子的广泛释放，引发CPB术后早期的心功能障碍[3]。IL-8是非常强效的促炎因子，它来源于不同类型细胞，主要作用是在炎性反应中趋化中性粒细胞，促进中性粒细胞在肺内的激活、趋化、扣留而导致CPB后的肺损伤。本研究中也再次证实CPB导致术后炎性因子血浆浓度的升高，并在术后4 h达到一个较高值，CPB中炎性因子浓度在术后2～4 h达到高峰，术后24 h仍处于较高水平，这也是采用OPCABG的主要原因之一。但近来有越来越多的回顾性研究显示[4]，OPCABG组的再次住院及心血管终端事件死亡率要高于CPB下的CABG。而且，在学习OPCABG过程中再血管化的完全程度及冠脉桥的远期通畅率大打折扣。事实上，从炎性反应的角度看，无论哪一种方式的手术都不可避免外科创伤所致补体激活、细胞活化、炎性因子的释放等。本实验显示OPCABG同样能导致炎性介质明显的升高，而且在术后早期水平高于采用了ZBUF的病例组。
近年，随着CPB技术及产品的改进，CPB对人体的不良作用也在不断降低。零平衡超滤减轻炎性反应，改善血液质量方面的作用在婴幼儿逐渐被接表1 三组患者一般资料表2 三组TNF-α、IL-6、 IL-8的变化表3 术后临床资料受[5]，该技术是否让成人患者从中获益尚有争论，这可能与ZBUF有效滤出炎性介质与使用的滤器类型和滤出的液体量密切相关。大多数炎性介质的分子量在6 800～35 000 Dal之间，即使是TNF-α的分子量也只在17 000～45 000 Dal，目前所使用的超滤器，包括本实验组应用的滤器，其膜通透性允许分子量55 000～65 000 Dal物质通过，这种孔径大小的设计，恰好是白蛋白及血细胞不能通过，而绝大多数的炎性介质都能被滤过，通过ZBUF能有效降低血浆中炎性介质浓度，但超滤的时机和滤出液体的量多少才能使血浆中炎性介质浓度有效下降一直是争论的问题。多数心脏中心基于炎性反应在复温时加剧，选择从CPB复温开始超滤直到停机。Journois等[6]对一组儿童大量超滤后，发现能明显去除TNF-α、C3a 、IL-6和IL-8,改善术后肺氧合功能。在本实验中，考虑到心脏手术中对细胞的激活启动于CPB一开始，所以在CPB全程实施ZBUF，B组平均液体置换液体量4 015 ml，术后炎性介质与未使用超滤组相比明显减低，且这种作用持续到术后24 h，减轻了术后早期肺功能的损伤。所有这些为患者术后能顺利早拔管提供了条件，与OPCABG比较，同样可以减少呼吸机支持时间和ICU停留时间，弥补CPB的不足。
值得注意的是在持续大容量液体置换过程中会使得某些药物、电解质及葡萄糖丢失，因此在ZBUF过程中要密切监测并补充，以免造成电解质平衡紊乱或低血糖;同时要准确、定时检测激活全血凝固时间(ACT)值，及时补充肝素，避免造成抗凝不足。在本组病例中有3例补充血糖，1例出现ACT缩短低于480 s需补充肝素。
综上所述，大容量零平衡超滤不仅能有效降低炎性介质浓度，还能改善患者的呼吸功能，促进患者术后的早期恢复，值得在临床上推广使用。
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