预后差型食管癌后程加速超分割放疗联合化疗的临床研究

【摘要】  目的 探讨对放疗DT40Gy时郑州会议标准分为3+4级者(预后差型)行LCAF加化疗的疗效。方法 对68例食管癌先采用PF方案化疗1周期[DDP 30mg/(m2 ·d1～3),5-Fu 500mg/(m2 ·d1～5),CF 200mg/(m2 ·d1～5)]，化疗结束后即行放疗。用8MV-X线，先前后野对穿同中心照射，每次DT2Gy,每周5次，至DT40Gy/20次，4周。数字法随机分为LCAF组和LCAF+C组。LCAF组缩野后行加速超分割放疗，1.5Gy/次，2次/d，间隔6h，每周5次，剂量：24～27Gy/16～18次，总剂量64～67Gy/36～38次，5.6～5.8周。LCAF+C组放疗方法同LCAF组，并同时行化疗，方案同第1周期。结果 LCAF组CR+PR为91%，LCAF+C组为94%。1、2、3年局控率LCAF组分别为64.7%、52.9%、35.3%;LCAF+C组分别为67.6%、58.8%、44.1%。1、2、3年生存率LCAF组分别为55.9%、29.4%、23.5%;LCAF+C组分别为61.7%、35.3%、32.3%。LCAF组、ICAF+C组放射性食管炎Ⅰ+Ⅱ级分别为50%、58.8%，Ⅲ级以上分别为11.7%、17.6%，差异有显著性(χ2=6.05，P=0.034)。 结论 LCAF+C组较LCAF组提高了3年局控率(35.3%vs 44.1%，P<0.05)和生存率(23.5%vs 32.3%，P<0.05)，远处转移率有下降趋势(P=0.058)。

【关键词】  食管肿瘤/放射疗法;食管肿瘤/化学疗法

　　【Abstract】 Objective To discuss the effect of late course accelerated hyperfractionation radiotherapy combined with chemotherapy on NS+PD esophageal carcinoma. Methods First, 68 patients received chemotherapy of cisplatin and fluorouracil, then them were treated by conventional radiotherapy (CF) of 2Gy per fraction to a dose of 40Gy in 20 fractions over 28 days; 34 patients received late course accelerated hyperfractionation radiotherapy (LCAF-group), using reduced fields at 1.5 Gy per fraction, twice a day (interval of 6 hours), 5 days per week to a total dose of 64～67 Gy in 36～38 fractions over 38～39 days. 34 patients received LCAF combined with chemotherapy (LCAF+C-group). Results The local control rates at 1, 2, 3years were 64.7%, 52.9%, 35.3% in the LCAF-group and 67.6%, 58.8%, 44.1% in the LCAF+C-group. The 1-, 2-, 3-year survival rates were 55.9%, 29.4%, 23.5% in the LCAF-group and 61.7%, 35.3%, 32.3% in the LCAF+C-group. The acute toxic effect was severer in the LCAF+C-group than in the LCAF-group. Conclusion LCAF combined with chemotherapy improved the 3-local control rates and survival rates on NS+PD esophageal carcinoma when 40Gy of CF.

　　【Key words】 esophageal neoplasms /radiotherapy; esophageal neoplasms /chemotherapy

　　后程加速超分割放疗(LCAF)提高了食管癌的局控率和5年生存率[1]。对放疗DT40Gy时郑州会议标准分为3+4级者(预后差型)行LCAF的3年生存率为25%[2]。目前多家报道化疗对食管癌有益。对预后差型加用化疗能否进一步提高疗效，本院自2002年2月对预后差型食管癌采用LCAF联合化疗的分层研究，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 入组条件 自2002年2月—2005年3月，本院共入组68例。采用数字法随机分为两组，LCAF组34例，LCAF+C组34例。病均为食管鳞癌;年龄≤65岁;KPS评分≥85;无手术适应证或拒绝手术;食管病灶长度≤10cm;无远处转移及严重疾患。患者的一般情况见表1。表1 两组病例的临床资料

　　1.2 方法 所有病例先采用PF方案化疗1周期[DDP 30mg/(m2 ·d1～3),5-Fu 500mg/(m2 ·d1～5),CF 200mg/(m2 ·d1～5)]，化疗结束后即行放疗。依据CT和食管X线片所见肿瘤范围设野，模拟机下定位，长度为肿瘤上下各放3～4cm，宽度为6～7cm，采用普通外照射，用8MV-X线，先前后野对穿同中心照射，每次DT2Gy,每周5次，至DT40Gy/20次，4周。复查胸部CT和食管X线片，依据检查情况缩野，上下各缩1cm。LCAF组缩野后行加速超分割放疗，1.5Gy/次，2次/d，间隔6h，每周5次，剂量：24～27Gy/16～18次，总剂量64～67Gy/36～38次，5.6～5.8周。LCAF+C组放疗方法同LCAF组，并同时行化疗，方案同第1周期，放疗结束后继续应用2个周期，28天为1周期，共用4个周期。

　　1.3 疗效及副反应评价标准 放疗结束后1个月进行近期疗效评价，依照WHO(1981年)客观实体瘤疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NS)、进展(PD)，有效(CR+PR)。参照RTOG标准评价急性反应，EORTG标准评价晚期反应。

　　1.4 随访情况 所有病例随访满3年，失访2例，随访率97%。

　　1.5 统计学处理 采用SPSS10.0统计软件包。用直接法生存率，用χ2检验差异，P<0.05为差异有显著性。

　　2 结果

　　2.1 近期疗效 见表2。表2 两组近期疗效比较

　　2.2 局控率和生存率 1、2、3年局控率LCAF组分别为64.7%、52.9%、35.3%;LCAF+C组分别为67.6%、58.8%、44.1%(χ2分别为5.22、3.56、0.03，P值分别为0.2、0.08、0.04)。1、2、3年生存率LCAF组分别为55.9%、29.4%、23.5%;LCAF+C组分别为61.7%、35.3%、32.3%(χ2分别为3.57、2.69、1.02，P值分为0.52、0.06、0.03)。中位生存期LCAF组为14.1个月，LCAF+C组为14.7个月。

　　2.3 不良反应 LCAF组、LCAF+C组放射性肺炎Ⅰ+Ⅱ级分别为14.7%、17.6%，Ⅲ级以上分别为2.9%、2.9%，差异无显著性。放射性食管炎Ⅰ+Ⅱ级分别为50%、58.8%，Ⅲ级以上分别为11.7%、17.6%，差异有显著性(χ2=6.05，P=0.034)。骨髓抑制Ⅰ+Ⅱ级分别为17.6%、14.7%，Ⅲ级以上分别为5.8%、8.8%(χ2=0.013，P=0.78)。LCAF组出现1例食管气管瘘;LCAF+C组出现1例食管气管瘘，1例食管纵隔瘘。晚期食管狭窄各1例。

　　2.4 失败原因 LCAF组共死亡26例，其中局部复发9例(34.6%)，区域淋巴结7例(26.9%)，局部复发+区域淋巴结3例(11.5%)，远处转移7例(26.9%);LCAF+C组共死亡23例，其中局部复发9例(39.1%)，区域淋巴结5例(21.7%)，局部复发+区域淋巴结3例(13%)，远处转移6例(26.1%)。

　　3 讨论

　　后程加速超分割放疗(LCAF)食管癌的5年生存率为30%左右。单纯进一步增加放疗剂量不能提高局控率和生存率[3]。放疗DT40Gy时食管片好转情况与局控率及生存率有相关性[4]。笔者曾报道郑州会议标准3+4级食管癌应用LCAF较常规放疗提高了3年局控率和生存率[2]。能否加用其他治疗方式来进一步提高疗效。化疗对食管癌是有益的。放化疗综合治疗中晚期食管癌5年生存率约为25%，与单纯手术治疗结果相似[5]。RTOG94-05试验应用4周期PF方案并接受64.8Gy的放疗2年生存率仅为31%,但采用常规分割模式[6]。2007年在英国进行的Ⅲ期临床试验证实术前化疗组采用PF方案2周期较单纯手术总生存和无疾病进展生存期差异都有显著性[7]。加拿大Wong分析结果显示中晚期食管癌同期放化疗的死亡率和局部复发率均较单纯放疗组低[8]。国内路平等[9]报道常规分割放疗联合PF方案化疗1、3年生存率达81%、39%。胡定学等[10]报道，化疗治疗晚期食管癌可获得较高疗效，总有效率达66.7%。笔者设想放疗40Gy时复查食管X线片为郑州会议标准3+4级的食管癌提示对常规分割模式治疗不敏感，应改变分割模式或加用其他治疗方式。并且食管癌肿瘤干细胞存在加速再增殖，一般开始于放疗开始后的3～4周，采用LCAF已证实提高了局控率及生存率[1]。放疗、化疗综合治疗能起到空间协同作用，化疗药物杀死放射野外微小转移灶，抑制放射后肿瘤细胞亚致死性和潜在致死性损伤修复，可以提高局控率进而提高生存率。同时，顺铂、氟尿嘧啶均有放疗增敏作用。因此在放疗4周时加用化疗可能对再增殖肿瘤细胞亦有效，同时起到放疗增敏作用。笔者有选择性的针对预后差型食管癌进行了LCAF及加用化疗的对比研究，结果显示LCAF+C组较LCAF组提高了3年局控率(35.3%vs 44.1%，P<0.05)和生存率(23.5%vs 32.3%，P<0.05)，远处转移率有下降趋势(P=0.058)，考虑为化疗延长了生存期。未提高1、2年局控率及生存率可能与联合化疗未起到增敏作用有关，尚需进一步研究。毒副作用方面，LCAF+C组较LCAF组放射性食管炎无论Ⅰ+Ⅱ级还是Ⅲ级以上均差异有显著性，说明化疗毒性和放疗反应相互叠加，需谨慎对待。本组病例给予抗生素、激素、康复新及食管合剂等对症治疗后均坚持治疗，仅有1例给予胃管鼻饲饮食。骨髓抑制两组差异无显著性。

　　因此，从本研究看，放疗DT40Gy时可按照郑州会议标准分级，预后差型食管癌采用LCAF加化疗有利于提高3年局控率和生存率，但毒副反应明显加大，应及时处理。本组病例由于例数较少，尚需进一步加大样本随即研究。

【】
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　　2 李瑞卿，丁继强，王书山，等.选择性食管癌后程加速超分割放疗.癌症杂志，2009，19(2)：142-144.

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　　5 王鑫，祝淑钗.食管癌综合治疗研究进展.中华放射肿瘤学杂志，2006，15(1)：65-68.

　　6 Minsky BD,Pajak TF,Ginsberg RJ,et al.INT0123(Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase Ⅲ trial of combined-modality therapy for esophageal cancer:high-dose versus standard-dose radiation therapy.J Clin Oncol,2002,20(11):1167-1174.

　　7 宁晓红，陈书长.食管癌的化疗进展.癌症进展，2006，4(4)：342-347.

　　8 Wong R.Is combination radiotherapy chemotherapy (RTCT) superior to radiotherapy (RT) alone in the non-surgical management of localized esophageal carcinoma.A meta analysis .Int J Radiat Oncol Biol Phys,1999,45(Suppl 1):333a.

　　9 路平，梁秋冬，牛红蕊，等.放疗同步每周紫杉醇方案与PF方案治疗中晚期食管癌疗效比较.中华放射肿瘤学杂志，2007，16(5)：333-334.

　　10 胡定学，雷妍玮，陈容艳，等.紫杉醇联合顺铂、替加氟治疗晚期食管癌近期临床观察.实用肿瘤杂志，2006，21(5)：463-464.