他克莫司与环孢霉素治疗单纯性V型狼疮性肾炎的疗效比较

                作者：黄云剑，王梓华，张静波，陈枫，赵景宏

【摘要】  目的 比较他克莫司(Tacrolimus，TL) 与环孢霉素（Cyclosporine，CsA）联合激素单纯性V型狼疮性肾炎的疗效及安全性。方法 选择本院确诊为V型狼疮性肾炎的35例患者，比较同期激素联合TL[0.07～0.08 mg/（kg·d），n＝17例]与激素联合CsA[3～5 mg/（kg·d），n＝18例]治疗6个月的疗效。主要观察治疗前后SLE?DAI、尿蛋白、血清白蛋白、血清补体C3、anti?dsDNA和ANA阳性率的变化，以及治疗前后的完全缓解率、部分缓解率。结果 CsA或TL治疗后，治疗指标均出现明显的改善，其中，6个月治疗效果更为明显。治疗3个月TL组与CsA组有效率分别为77.7%和58.8%，经比较两组差异无统计学意义（P>0.05），但是，3个月TL治疗组在降低SLE?DAI、24 h 蛋白尿和增加血清白蛋白方面疗效比CsA组更明显（P＜0.05）。治疗6个月TL组有效率及治疗指标的改善均较好于CsA组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。TL组无严重副作用出现。结论 TL联合激素治疗单纯性V型狼疮性肾炎是有效和安全的。与CsA相比，TL可迅速缓解单纯性V型狼疮性肾炎患者蛋白尿和LN狼疮的活动。

【关键词】  他克莫司；环孢霉素；单纯性V型狼疮性肾炎；治疗

　　Abstract： Objective     To compare the clinical effect and safety between Tacrolimus(TL) and Cyclosporine(CsA) in the treatment of pure class V lupus nephritis. Methods     35 patients with pure class V lupus nephritis, admitted to our hospital from October 2006 to October 2008, received therapy of TL or CsA,were selected. TL was initiated at a dose of 0.07-0.08 mg/(kg·day) for the first 3 months, and later maintained at a dose of 0.05 g/(kg·day). CsA was initiated at a dose of 3-5 mg/(kg·day) for the first 3 months, and later maintained at a dose of 2 mg/(kg·day).All patients received variable doses of prednisolone concomitant with TL or CsA therapy, at a dose of 0.5 mg/(kg·day) initially and maintained at 0.2-0.3 mg/(kg·day). The planned duration of study to assess treatment efficacy was at least 6 months. The effect of TL was evaluated by the changes of SLEDAI score, 24h urinary protein, serum albumin, serum immunologic parameters(serum C3 level，positive rate of anti-dsDNA and ANA) and adverse effects. Results     Significant clinical improvement in lupus patients was observed after TL or CsA treatment and the most noticeable effect was found at 6 months of therapy. At 3th month, The remission occurred in 77.7% of patients in the TL group and in 58.8%  of patients in CsA group. The complete and partial remission rates were 27.7% and 50% respectively for the TL group, and 17.6% and 41.1% respectively for the CsA group (P＞0.05). However, the improvement in SLEDAI scores, 24h proteinuria, serum albumin in the TL group is greater than that in the CsA group. At 6 months, although the effect of TL（SLEDAI scores, 24h urinary protein, serum albumin, serum immunologic parameters) is better than that in the CsA group, however, this did not reach statistical significance. There was no serious adverse effect in the TL group.Conclusion     Our study suggests that a 6?month course of TL is a safe and effective treatment of pure class V(membranous) lupus nephritis. As compared with CsA treatment, TL possibly results in a faster resolution of proteinuria and lupus activity.

　　Key  words： Tacrolimus; Cyclosporine; Pure class V lupus nephritis; Treatment

　　狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）患者最严重的并发症和死亡的主要原因之一， 长期以来以激素、 环磷酰胺（CTX）、环孢霉素（CsA）等为主要治疗手段，但仍然有约35％患者LN反复发作，5%～20％的患者进展为慢性肾功能衰竭，其中膜性肾病(MN)、局灶节段性肾小球硬化(FSFS)和弥漫性狼疮性肾炎的患者疗效尤为不佳[1～2]。
      
　　他克莫司(Tacrolimus，TL)是一种新型的钙调蛋白抑制剂，既能通过抑制钙调蛋白的活性而选择性地抑制 IL?2的产生，又能通过非钙调蛋白途径抑制T淋巴细胞活化与增生，而且其抑制T淋巴细胞活化的作用较CsA强10～100倍[3～4]。临床研究显示TL在治疗CsA抵抗的肾移植排异反应、难治性原发性肾小球肾炎均具有较好的补救治疗作用[5～6]。既然TL与CsA具有相似的作用机制，因此，我们预测TL在治疗单纯性V型狼疮性肾炎也可能有较好疗效。为此，本研究选择35例LN患者，进行TL或CsA联合激素治疗单纯性V型狼疮性肾炎的疗效比较。

　　1     资料与方法

　　1.1     一般资料     本组35例为2006年10月—2008年10月我科门诊和病房患者,均为女性,平均年龄(36.3±15.7)岁。入选标准：(1)诊断符合1997年美国风湿病协会SLE诊断标准，狼疮疾病活动性指数(SLE?DAI)>10分；(2)蛋白尿＞3.0 g/24 h，血清白蛋白<30 g/L，血清肌酐(Scr)＜200 μmol/L；(3) 1月内接受肾活检，病理类型为单纯性V型膜性肾病，即表现为肾小球基底膜弥漫增厚，可见球性或节段性上皮下免疫复合物沉积，伴有或无系膜病变（符合ISN /RPS 2003年分类法)。排除标准：(1)Ⅴ型合并Ⅲ型或合并Ⅳ型；(2)近3月内使用过CTX，MMF或CsA等细胞毒药物治疗；(3)严重感染不能控制者；(4)肝功能异常：丙氨酸或天冬氨酸转氨酶超过正常值上限1.5倍；(5)血清肌酐(Scr)≥200 μmol/L；（6）糖代谢异常:空腹血糖超过6.2 mmol/L 或餐后血糖超过11.0 mmol/L；(7)妊娠或哺乳期妇女；(8)对药物依从性差者。将35例LN患者随机分为TL联合激素治疗组(TL组，18例)和CsA联合激素治疗组(CsA组，17例)。第3期他克莫司与环孢霉素治疗单纯性V型狼疮性肾炎的疗效比较     黄云剑，等两组患者年龄、肾脏病程，SLE?DAI，尿蛋白、血清白蛋白水平、血清肌酐水平、免疫学指标、肾组织急性指数（AI）和慢性指数（CI）差异无统计学意义，见表1。

　　1.2     给药方法     TL组：TL剂量为0.07～0.08 mg/（kg·d），分2次口服，维持血药浓度在5～7 ng/L，3个月后逐渐减量，以0.05 mg/（kg·d）维持，6个月后，改为泼尼松与硫唑嘌呤（Aza）维持治疗。CsA组：CsA剂量为3～5 mg/（kg·d），分2次口服，维持血药浓度在100～150 ng/L，3个月后，逐渐减量，以2 mg/（kg·d）维持，6个月后，改为泼尼松与Aza维持治疗。泼尼松剂量为0.5mg/（kg·d），早餐后顿服，3个月后逐渐减量（减少5 mg/2～3周），以10 mg/d 维持。

　　1.3     观察项目     分别观察治疗3月或6月患者SLE?DAI 积分、24 h 尿蛋白定量、血清补体C3水平、血清白蛋白ANA和anti?dsDNA抗体阳性率、血常规、肝肾功能、血TL浓度。

　　表1     两组基线资料比较（略）

　　与CsA组比较， ①P＞0.05

　　并观察患者反应。疗效判断：（1）完全缓解（CR）：临床症状消失，尿蛋白定性（-），尿蛋白定量<150 mg/24 h，血白蛋白>30 g/L，Scr正常或上升不超过正常范围15%，无肾外狼疮活动；（2）部分缓解（PR）：临床症状消失，尿蛋白定性(+)～(++)，尿蛋白定量在0.2～2 g/24 h 或较前下降50%以上，血白蛋白上升，但仍<30 g/L，肾功能稳定，无肾外狼疮活动；（3）无效:未达上述标准。   

　　1.4     统计学方法     计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。使用SPSS 13.0统计软件，P<0.05为有统计学意义。

　　2     结果

　　2.1     两组前后各指标变化比较     治疗3个月和6个月后，两组与治疗前相比，SLE?DAI、24 h 尿蛋白、血清白蛋白、C3、anti?dsDNA（+）和ANA（+）均出现明显的改善，6个月时疗效更为明显。治疗3个月TL组与CsA组比较，SLE?DAI、24 h 蛋白尿降低，血清白蛋白增加（P均<0.05）。治疗6个月TL组疗效尽管好于治疗6个月CsA组，但差异无统计学意义。见表2。

　　2.2     两组疗效比较     治疗3个月TL组CR 5例（27.7％），PR 9例（50％），有效率77.7%；CsA组CR 3例（17.6％），PR 7例（41.1％），有效率58.8%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗6个月TL组CR 7例（38.8％），PR 8例（50％），有效率83.3%；CsA组CR 4例（23.5％），PR 8例（47％），有效率70％，TL组虽好于CsA组但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

　　2.3     两组不良反应比较     TL组的不良反应主要有胃肠道反应、血糖升高、感染、轻度肝转氨酶升高。其中：胃肠不适2例(11.1%)，血糖升高1例（5.5％）、细菌性肺炎2例(11.1%) 、带状疱疹1例(5.5%)，血清肌酐升高1例（5.5％）、轻度肝转氨酶升高2例（11.1％）。无多毛症、牙龈肥大副作用。详见表3。

　　3     讨论

　　表2     两组治疗前后指标变化（略）

　　与同组治疗前比较，①P＜0.05，②P＜0.01；与CsA组比较，③P＜0.05

　　表3     两组不良反应比较（略）

　　单纯性V型LN按ISN/RPS 2003年分类法主要表现为肾小球基底膜弥漫增厚，可见球性或节段性上皮下免疫复合物沉积，伴有或无系膜病变。V型LN通常约有50％患者出现肾病综合征，中度的血尿和缓慢性进展性肾功能下降。目前，V型LN尚无理想的治疗方案，传统的CTX方案尽管有些疗效，但长期CTX应用可出现性腺毒性、严重感染、淋巴瘤和膀胱癌等副作用，而且并不是所有的患者均对糖皮质激素和环磷酰胺治疗有反应，大约5%～20％的患者10年内可进展至慢性肾功能衰竭。因此，寻找疗效好、毒性低的LN治疗方案一直是肾科研工作者专注的课题[1～2]。

　　有时Ⅴ型LN可伴有Ⅲ型和Ⅳ型病变，我们选择不伴有Ⅲ型和Ⅳ型病变的单纯性LN作为我们的治疗对象，主要是去除不同病理改变可能对治疗效果的影响。我们采用0.07～0.08 mg/d TL联合0.5 mg/(kg·d)泼尼松治疗单纯性V型LN获得很好的疗效，治疗3月有效率达77.7％，治疗6月有效率达83.3％，而且在我们的剂量范围内患者的不良反应较轻，尤其重要的是，与治疗3月CsA组相比，3月TL治疗在降低24 h 蛋白尿和SLE?DAI，增加血清白蛋白方面疗效更显著，说明TL可迅速控制单纯性V型LN患者蛋白尿和LN狼疮的活动。
         
　　2005年Mok[7]等首先报道了TL[0.1 mg/（kg·d）]联合泼尼松[0.6 mg/（kg·d）]治疗9例Ⅳ型LN的疗效，6月后总有效率约89％（CR67％，PR22％），患者血C3、血清白蛋白和尿蛋白出现明显的缓解，患者除2例有血糖增高外，无感染、牙龈增生和多毛等并发症，说明TL对Ⅳ型LN也有较好的疗效和安全性。2006年Maruyama等[8]报道1例22岁的女性V型LN患者因CsA胃肠道反应改用TL治疗后，病情迅速缓解，低补体血症和蛋白尿明显改善。2007年Tanaka等[9]采用TL治疗6例慢性LN近期狼疮复燃的患者，采用TL 0.06～0.075 mg/kg（3mg/d）治疗，结果所有患者达到完全缓解，整个治疗期间无1例出现感染、白细胞下降或胃肠道反应等不良反应。最近，我国南京金陵肾脏病研究所比较了多靶点疗法[TL (4 mg/d）联合MMF（1.0 g/d）和泼尼松[0.6～0.8 mg/（kg·d）]与静脉CTX治疗Ⅴ＋Ⅳ型LN的疗效[10]，结果显示多靶点疗法组6月CR为50％、PR 40％，9月CR为65％，PR 30％，而CTX组6月CR为5％、PR 40％，9月CR为15％、PR 40％；单独TL6月CR 21.1％；单独6个月MMFCR 20％，表明TL联合MMF和泼尼松多靶点疗法较CTX或TL或MMF治疗Ⅴ＋Ⅳ型LN方面有更好的疗效，而我们单用TL 6月CR为38.8％，说明TL对单纯性Ⅴ型的疗效好于Ⅴ＋Ⅳ型LN（38.8％ vs 21.1％）。2007年Tse等[11]观察了TL[（4.50±1.22）mg/d]治疗6例对ACEI治疗失败的Ⅴ型LN的疗效，结果显示83.3％患者蛋白尿下降50％，低血清白蛋白达到纠正。于上述研究相比，我们选择剂量相对偏小剂量0.07～0.08 mg/(kg·d)进行单纯性Ⅴ型LN治疗，血浓度维持在5～7 ng/L 水平，结果6月有效率达83.3％，CR 38.8％、PR 50％，说明单用TL联合泼尼松可以较好地控制单纯性Ⅴ型LN的狼疮活动和LN的进展，且无明显的不良反应发生。但Ⅴ型如合并有Ⅳ或Ⅲ型，我们推荐采用多靶点疗法疗效会更显著一些。
      
　　CsA和TL同属钙调蛋白（calcineurin）抑制剂，既往研究已经显示两者均对系统性红斑狼疮有较好的疗效。2003年南京金陵肾脏病研究所报道CsA治疗Ⅴ型LN的疗效[12]，结果显示24月治疗后患者CR达52.2％，PR 43.3％，其中3月CR为17.4％，6月CR 21.7％，少有不良反应出现,其他研究也显示CsA对Ⅴ型有较好疗效，但CsA存在停药后复发率高、牙龈肥大、多毛症、肾毒性等不足。既然TL在控制肾移植排斥反应、5年肾毒性等方面优于CsA[13～15]，因此，我们推测TL在治疗LN上有优势。我们的结果显示，TL组3月和6月的有效率均高于CsA组，特别是与CsA组相比，治疗3月TL在降低24 h 蛋白尿和SLE?DAI，增加血清白蛋白方面疗效差异更显著，说明TL在控制LN方面较CsA起效快，有效率高等优点。
      
　　TL不良反应主要有胃肠道反应、血糖升高、感染、轻度肝酶升高，无CsA常见的牙龈肥大和多毛症。观察中胃肠道症状通过调整剂量或改善胃肠道功能后缓解，细菌性肺炎经抗感染治疗后消失，带状疱疹抗病毒治疗后痊愈，轻度肝酶升高经保肝治疗后恢复正常。血糖升高经饮食控制后恢复正常。无白细胞、血小板减少等骨髓抑制现象，表明TL治疗安全性高、副作用轻。
      
　　总之，TL联合激素治疗Ⅴ型LN有较好的疗效，起效快、有效率高，副作用轻微，患者耐受良好。对临床糖皮质激素、环磷酰胺和环孢霉素疗效不佳或依赖的单纯性Ⅴ型LN患者，可以改选TL治疗。但TL对Ⅴ型LN治疗的长期效果，尚需今后进行长期、大样本、随机的、多中心的对照研究。

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