CE?T方案治疗老年难治复发性多发性骨髓瘤的临床研究

【摘要】  目的 探讨环磷酰胺联合足叶乙苷化疗（CE）并序贯口服沙利度胺（Thal）老年难治复发性多发性骨髓瘤的临床疗效及相关毒副作用。 方法 给予13例老年难治复发性MM患者CE方案化疗：环磷酰胺（CTX）300 mg/m2，d1～3；足叶乙苷(VP?16) 75mg/m2，d1～3。每四周重复，化疗间歇期序贯口服沙利度胺50～75 mg，2次/d。4～6疗程后根据患者M蛋白、骨髓浆细胞数、血常规、免疫球蛋白、生化等评价疗效及毒副反应。结果 CR 1例（7.69%），PR 7例（53.85%），SD 3例（23.08%），PD 2例（15.38%），总缓解率61.54%，且毒副作用较轻。结论 CE方案化疗序贯口服沙利度胺疗效确切，毒副反应轻，是治疗难治复发性MM的较为合适的方案，值得临床推广。

【关键词】  多发性骨髓瘤；沙利度胺；联合化疗

　　Abstract： Objective     To research the clinical curative effect and side effects on the combination of cyclophosphomide (CTX) and etoposide(Vp-16), and taking thalidomide(Thal)  orally in sequential to treat refractory and recurrent multiple myeloma(MM) of the aged people.Methods     13 cases of refractory and recurrent multiple myeloma in old aged were treated with the CE measures: CTX 300 mg/m2，D1-3; Vp?16  75 mg/m2，D1-3，every four weeks. The patients took Thal orally in the intermittence of chemotherapy , twice one day. After 4-6 periods of treatment, we evaluate the clinical curative effect and side effects based on the M protein，the ammount of plasma cells in bone marrow，blood routine, immunoglobin and blood biochemistrical test etc. Results     One patient achieved complete remission(CR),the CR rate was 7.09％.Seven patients achieved partial remission(PR), the PR rate was 53.85％.Three patients was stable, the SD was 23.08％.The disease of two patients was progressive,  The PD rate was 15.38％.The overall remission rate was 61.54％.And meanwhile, the side effects was tolerable. Conclusion     The CE?T regimen is a appropriate measure to treat the refractory and recurrent MM in aged people.

　　Key  words： multiple  myeloma;  thalidomide;  combinative chemotherapy

　　多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞克隆性增生的临床常见的血液恶性肿瘤，以骨质破坏、肾功能损害、贫血及高钙血症等为主要临床特征，其发病率占恶性肿瘤的1%，占血液系统恶性肿瘤的10%，随着社会的老龄化，近年来，MM的发病率有逐年增高的趋势。MM是目前仍不能治愈的恶性血液肿瘤，目前治疗仍以联合化疗为主，但是完全缓解率低，5年生存率低于10%。近年来，随着一些靶向药物的应用，如抗血管生成药物沙利度胺（Thalidomide，Thal，反应停）、蛋白酶体抑制剂硼替佐咪（万珂，Vacad）等，MM的治疗取得较大进展。我们采用CE方案联合化疗并序贯口服沙利度胺治疗难治复发性MM13例，取得较好疗效，现报告如下。

　　1     材料与方法

　　1.1     研究对象     为2003年7月—2007年7月本院住院的13例老年MM患者，均符合张之南《血液病诊断及疗效标准》中MM的诊断标准[1]，所有患者既往均接受2～6疗程VAD方案化疗，化疗无效或复发，符合难治复发性MM的诊断标准。13例MM中男9例，女4例，年龄51～73岁，中位年龄59.3岁。13例老年多发性MM患者中IgG型9例，IgM型1例，IgA型1例，轻链型2例；分期按照Durile分期标准，Ⅱ期8例，Ⅲ期5例。所有患者治疗前查心电图、肝肾功能等，无明显化疗禁忌证，KPS评分＞70分，预计生存期＞3月。

　　1.2     治疗方案     CE化疗方案：环磷酰胺（CTX）300 mg/m2，d1～3；足叶乙苷(VP?16) 75 mg/m2，d1～3，同时给予格拉司琼止吐，并给予水化、碱化等；该化疗方案每四周重复，化疗间歇期序贯口服沙利度胺（江苏常州制药厂）50～75  mg，2次/d。骨痛、CT提示有骨质破坏或有高血钙的患者同时配合给予双膦酸盐治疗。所有患者均接受4～6个疗程治疗，治疗前后监测M蛋白、骨髓浆细胞数、血常规、免疫球蛋白、生化全套等，并详细记录患者的毒副反应。   

　　1.3     疗效标准         根据张之南《血液病诊断及疗效标准》中MM的疗效判定标准[1]，直接指标：血清M蛋白下降＞50%，轻链型患者同时尿中本周蛋白排除量减少＞50%。间接指标：(1)骨髓中浆细胞减少80%以上或降至5%以下；(2)血红蛋白上升20g/L以上或血细胞比容上升超过0.06（无输血情况下），持续1月；(3)体重在无水肿情况下增加≥4.5 kg；(4)血清钙下降到≤2.485 mmol/L；(5)血清蛋白恢复正常；(6)免疫球蛋白水平恢复正常；(7)血尿素氮恢复正常。以上指标均达到正常者为完全缓解，符合直接指标并符合两项以上间接指标者为部分缓解，未达到部分缓解标准但病情无进展者判为稳定。

　　2     结果

　　2.1     近期疗效     经化疗4～6周期后，本组13例患者中，CR1例（7.69%），PR7例（53.85%），SD3例（23.08%），PD2例（15.38%），总缓解率61.54%。1例IgG型患者化疗4周期后因评价病情进展遂改用其他方案继续，1例轻链型患者化疗4周期后因病情进展，出现严重肾功能损害，无法继续接受化疗，并因并发症治疗无效死亡。

　　2.2     毒副作用     所有患者化疗过程中经积极止吐后仅出现食欲轻度减退，并伴轻度疲乏不适，未出现呕吐，5例患者出现Ⅱ度骨髓抑制，1例患者出现Ⅲ度骨髓抑制，所有骨髓抑制患者经积极对症及支持治疗后于1周内缓解，未出现骨髓抑制所致感染。口服沙利度胺期间，3例患者出现轻度食欲减退，1例患者出现轻度肢端麻木，因症状较为轻微，均未给予特殊处理。治疗期间所有患者无治疗所致肝肾功能损害，未出现治疗相关死亡。   

　　3     讨论
      
　　对MM的认识已有160多年的，但临床治疗上进展缓慢，MM的治疗仍以化疗为主，大剂量化疗加自体干细胞移植确实提高疗效，尤其对于一些难治复发性MM患者，但是自体干细胞移植在技术设备上要求较高，难以广泛开展，而且对于一些老年患者，仍以常规化疗为主。
      
　　近年来，靶向药物沙利度胺的临床研究及应用，不管是单用还是与化疗药物联合均显示出良好的治疗效果，是MM治疗上的重大突破。沙利度胺是20世纪50年代被许多国家用于镇静、妊娠止吐的药物，由于发现该药能导致严重的先天性婴儿畸形于20世纪50年代被禁用。近年来，许多研究证明，沙利度胺具有多种途径的抗肿瘤作用[2～4]：(1)作用于骨髓瘤细胞及骨髓基质细胞，抑制其生长，改变肿瘤细胞的生长、生存及耐药；(2)抑制整合素的合成及分泌，从而起到抗肿瘤作用；(3)抑制血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子介导的血管新生；(4)抑制促进骨髓瘤细胞生存、生长的细胞因子的分泌或降低其活性，如IL?6、IL?1β、IL?10、TNF?α等；(5)免疫调节作用：诱导Th1细胞反应并产生INF?γ及IL?2。
      
　　Songlal等[2]报道单用沙利度胺的有效率为36%，沙利度胺联合地塞米松的有效率为50%。国外口服沙利度胺均使用较大剂量，一般起始剂量为200 mg/d，后逐渐增加，平均剂量400～600 mg/d，最高剂量用至800 mg/d。但是，我们发现临床中许多老年患者当剂量至200 mg/d 以上时，出现较为严重不良反应，主要表现为较为严重头晕、嗜睡及肢端麻木等，这些不适反应会影响患者对治疗的依从性，许多患者会以这些不适反应而拒绝继续口服沙利度胺。且一些老年患者可能合并血糖及血压异常等，不宜长期应用大剂量激素，且长期应用大剂量激素会增加股骨头无菌性坏死风险，尤其对于老年患者。本组疗效确切，采用CE方案化疗，该化疗方案消化道反应、骨髓抑制等不良反应轻微，化疗间歇期序贯口服小剂量沙利度胺，沙利度胺所致不适反应轻微，且未加重化疗的毒副反应。我们认为CE方案化疗序贯口服小剂量沙利度胺是治疗难治复发性MM的较为合适的方案，值得临床推广，但是由于本研究为回顾性分析，且病例有限，宜设置多中心大样本随机对照进行进一步研究。

【】
  　　[1] 张之南.血液病诊断及疗效标准[M].第2版.北京:科技出版社,1998：373-380.

　　[2] Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myenoma[J]. N Engl J Med, 1999,341(21):1565-1571.

　　[3] Singhal S, Mehta J. Thalidomide in cancer[J]. Biomed Phama Thera, 2001,56(1):4-12.

　　[4] 叶 进.反应停治疗多发性骨髓瘤的机理[J].国外医学输血及血液学分册，2002,25（2）:142-144.