尼美舒利引起急性肝炎合并消化性溃疡出血1例
【关键词】 尼美舒利；药物性肝炎；消化性溃疡出血
病人，女，59岁。半月前无明显诱因出现轻度腹胀，为间断性，餐后加重，伴有轻度腹痛，无恶心、呕吐、呕血、黑便等，并出现尿黄。腹胀不严重，未予重视。4～5 d 后尿黄减轻。2 d 前出现1次黑便，1 d 前再次黑便2次，并出现2次呕血。就诊后查大便隐血++，考虑为上消化道出血，给予抑酸、补液等后呕血、黑便症状消失。查肝功能异常（见表1），遂入院。无“肝炎、消化性溃疡”病史，无食物、药物过敏史，无输血史，近期无不洁饮食史。入院查体：巩膜轻度黄染，未见皮疹、出血点，未见肝掌、蜘蛛痣。心肺查体阴性。腹平，未见腹壁静脉曲张，腹软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及，肝区、脾区无叩击痛。入院诊断：（1）上消化道出血；（2）肝脏损害原因待查。
入院后查胃镜：十二指肠球部溃疡，A2期，HP阳性；B超：肝脏大小、形态正常，包膜完整、光滑，肝内可见多个囊肿，其余肝脏实质回声均匀，肝内血管走行，门静脉内径正常；血常规：白细胞10.7×109/L，中性粒细胞0.48，淋巴细胞0.46，嗜酸性粒细胞0.21×109/L ，红细胞3.21×1012/L，血红蛋白103 g/L，血小板297×109/L；肝功能：见表1；凝血功能正常；肝炎免疫：甲乙丙丁戊型肝炎血清学标记均为阴性；其他病毒抗体：EB病毒、CMV病毒IgM抗体均为阴性；自身抗体：抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗肝特异性膜酯蛋白抗体、抗可溶性肝抗原抗体均为阴性。
因各项检查均未发现可引起肝功能损害的可能原因，再次追问病史得知入院前1月曾因“左侧膝关节滑囊炎”服用“尼美舒利”（50 mg，2次/d，共15 d，停药当天出现腹胀、尿黄症状）。明确诊断为（1）十二指肠球部溃疡出血；（2）药物性肝炎。入院后予常规保肝、抑酸治疗，上消化道出血停止，复查肝功能基本正常出院。
表1 口服尼美舒利后肝功能变化（略）
2 讨论
尼美舒利属于非甾体类解热镇痛药，为环氧化酶2的特异性抑制剂。国外报道可引起轻度肝炎至暴发性肝衰竭甚至死亡。该患者肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒血清学均为阴性，自身抗体阴性，故此次肝功能损害由服用尼美舒利引起。停用药物后肝功能迅速恢复也支持上述诊断。既往无消化性溃疡病史，此次消化道出血应与肝功能损害一元化解释，为尼美舒利同时引起急性肝炎合并十二指肠球部溃疡出血。目前国内对于该药引起的肝功能损害的报道较少，而国外的报道中肝功能损害与上消化道出血也往往单独出现，仅智利的Tejos等[1]于2000年报道一名66岁患有关节炎的肥胖女性服用尼美舒利后同时出现肝功能损害和上消化道出血。
尼美舒利作为新近出现的非甾体类解热镇痛药，1996年首先在意大利上市，之后在欧洲国家应用广泛，各国有关尼美舒利引起肝功能损害的报告层出不穷。比利时的Steenbergen等[2]于1998年报道了6例尼美舒利引起的肝功能损害的病例。其中4例为女性，2例为男性。肝脏活检病理4例女性中3例为小叶中心型坏死，1例为全小叶型桥接坏死，2例男性为轻度的肝内胆汁淤积。黄疸出现于5例之中。1例的外周血及组织中嗜酸性粒细胞增多。1999年以色列报道了6例尼美舒利引起的肝功能损害，其中5名为女性，平均年龄59岁。1名在出现症状后继续服药2周，最后出现暴发性肝衰竭、肝肾综合征，入院后6周死亡[3]。Schattner[4]于2000年报告1例70岁的女性，服用尼美舒利5 d，2周后因无其他原因可以解释的黄疸入院。入院后出现凝血功能障碍、低蛋白血症、低血糖，肝脏活检见大片坏死和炎性浸润。尽管进行了支持治疗并应用了激素，但患者黄疸逐渐加深并出现肾功能衰竭、昏迷、革兰阴性菌败血症，最终死亡。瑞士的学者2001年报道了一名57岁的女性因慢性腰痛服用尼美舒利，最终死于急性肝衰竭[5]。西班牙的Rodrigo[6]2002年报道1例因服用尼美舒利而导致肝衰竭的病例。患者为63岁女性，诊断为症状性骨关节炎服用尼美舒利7月（100 mg，2次/d）。因进行性黄疸3周入院，临床以及生化检验提示急性肝衰竭，肝脏活检证实有大块坏死。合并严重的溶血性贫血。入院后23 d 患者出现肝性脑病并于入院后第25天接受原位肝移植。肝移植后患者恢复良好，术后近2年，未见溶血性贫血的迹象。
随着尼美舒利在国内的应用日趋广泛，目前国内关于该药的肝损害的报道也开始出现。其中陈丹丹等[9]报告了1例在用药第4天即出现严重肝损害的患者，停药后患者肝功能迅速恢复正常。
虽然尼美舒利引起肝脏毒性的发生率不高，但是由于非甾体类解热镇痛药的应用广泛，不良反应的发生数目不可小觑。同时出现肝脏损害的多为女性，年龄偏大，这提示临床医生在应用该类药物，尤其是对中老年女性开具处方时需要特别警惕肝脏副作用的出现，做必要的肝功能监测，有肝功能受损的信号时及时停药，防止出现暴发性肝炎甚至死亡的后果。
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[1] Tejos S,Torrejon N,Reyes H,et al. Bleeding gastric ulcers and acute hepatitis: 2 simultaneous adverse reactions due to nimesulide in a case[J]. Rev Med Chil，2000,128(12):1349-1353.
[2] Van Steenbergen W, Peeters P, De Bondt J, et al. Nimesulide?induced acute hepatitis: evidence from six cases[J]. J Hepatol,2000, 32(1):174.
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[4] Schattner A, Sokolovskaya N, Cohen J. Fatal hepatitis and renal failure during treatment with nimesulide[J]. J Intern Med,2000, 247(1):153-155.
[5] Merlani G, Fox M, Oehen HP, et al. Fatal hepatoxicity secondary to nimesulide[J]. Eur J Clin Pharmacol,2002,57(12):919-920.
[6] Rodrigo L, de Francisco R, Perez?Pariente JM, et al. Nimesulide?induced severe hemolytic anemia and acute liver failure leading to liver transplantation[J]. Scand J Gastroenterol,2002,37(11):1341-1343.
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[8] Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, et al.Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non?steroidal anti?inflammatory drugs[J]. BMJ，2003, 327(7405):18-22.
[9] 陈丹丹，杨岫岩，梁柳琴，等．尼美舒利致严重肝损害一例[J]．中华风湿病学杂志,2004,8(2):72.
