腺苷在心脏直视术中心肌保护作用的研究

【摘要】  目的 观察外源性腺苷预处理和加入心停搏液两种不同给药方法在心脏直视术中的心肌保护作用。方法 57例心脏直视术患者随机分为三组：对照组（组A，n=18）、腺苷预处理组（组B，n=17）、腺苷停搏液组（组C，n=22），采集桡动脉血测定围手术期血清肌酸激酶同工酶（Creatine kinade MB，CKMB）、肌钙蛋白I（Cardiac troponin I ，cTnI）、丙二醛（Malondialchehyche，MDA）水平；观察心脏停跳及复跳情况、术后机械通气时间及术后正性肌力药物的应用情况。结果 三组术后CKMB、cTnI、MDA值均较术前显著升高；与组A相比：组B和组C术后多巴胺用量少，组C心脏停搏时间明显缩短，组B开放后2 h CKMB、6 h MDA、开放后各时点cTnI显著降低，组C开放后2 h、6 h CKMB及开放后各时点MDA、cTnI均显著降低；腺苷处理的两组间（B组和C组）比较：组C cTnI在16 h显著降低，其余各时间点指标无明显差异。结论 外源性腺苷在心脏直视术中具有心肌保护作用，腺苷加入心停搏液中对心肌的保护作用更具显著性。

【关键词】  腺苷 预处理 心脏直视术 体外循环 心肌保护

    Abstract: OBJECTIVE   To observe the clinical effects of exogenous adenosine in open heart surgery. METHODS  In a randomized prospective study,57 patients with open heart surgery were divided in three groups: control group (group A, n=18),adenosine pretreatment group(group B，n=17) and adenosine cardioplegia group(group C，n=22).Blood samples were taken to determine the serum concentrations of CKMB,cTnI and MDA before extracorporeal circulation, 2 h,6 h and 16 h after aortic declamp. Arrest time,spontaneous resuscitation rate,the requirement for inotropics and intubation time were also evaluated. RESULTS  The levels of cTnI after aortic declamp and CKMB at 2 h,MDA at 6 h and cTnI after aortic declamp were significantly lower in group B than those in group A. The levels of CKMB at 2 h and 6 h,cTnI and MDA after aortic declamp in group C were significantly lower than those in group A.The level of cTnI at 16 h after aortic declamp in group C was significantly lower than that in group B. Arrest time in group C was significantly shorter than that in group A. The requirement for inotropics in group B and group C was significantly lesser than that in group A.CONCLUSION  Exogenous adenosine shows effective myocardial protection in open heart surgery, adenosine in cardioplegia solution has a better myocardial protection effect.

    Key words：  Adenosine;Pretreatment ;Open heart surgery ;Extracorporeal circulation;Myocardial protection

    目前临床研究［1］已证实腺苷具有心肌保护作用，但关于腺苷心肌保护作用的临床使用尚无标准化的用药方式［2-3］，本研究根据腺苷预处理及后处理［4］，初步比较心脏直视术前腺苷预适应及术中腺苷加入停搏液中处理在体外循环(extracorporeal circulation,ECC)心脏直视术中对心肌的保护作用，探讨外源性腺苷对心内直视手术心肌保护的效果及其机制。

    1  资料与方法

    1.1  临床资料  自2006年4月至2008年2月择期行心脏直视术患者57例，男29例，女28例，年龄29～65（46.9±10.1）岁，体重45～81（60.9±8.2）kg。其中34例行二尖瓣置换术(MVR)、6例行二尖瓣成形术(MVP)、9例行主动脉瓣置换术(AVR)、8例行二尖瓣主动脉瓣双瓣置换(DVR)，其中部分患者同时行三尖瓣成形术。随机分为三组, 对照组（组A，n=18），腺苷预处理组（组B，n=17）和腺苷停搏液组（组C，n=22），三组在性别、年龄、 体重、舒张期末左室内径、 收缩期末左室内径、左室射血分数、术前心功能分级、病种及手术方式、麻醉、术中用药均无明显差异。具体资料见表1。

    1.2  麻醉及ECC方法  三组均为芬太尼异氟烷复合麻醉，组B在ECC前经颈内静脉泵入腺苷1.5 mg/kg，速度开始为50 μg/（kg·min），逐渐加快，根据血压心率每分钟调整滴速直至350 μg/（kg·min），组A及组C在转流前经颈内静脉以相近速度滴注等体积生理盐水。全身肝素化（400 U/kg）。中度血液稀释（Hct 0.20～0.30），中低温28℃，预充复方乳酸钠林格氏液、血定安，ECC中ACT>480s。升主动脉及上、下腔静脉插管，主动脉阻断后经主动脉根部灌注或切开直接灌注含血停搏液（血∶晶体4∶1），首剂15 ml/kg,诱导停搏，组C于首次及第二次灌注的晶体液中加入外源性腺苷250 mg/L，组A及组B于首次及第二次灌注的晶体液中亦加入等体积生理盐水，随后的灌注液中不再加入腺苷。以后每30 min左右灌注一次15 ml/kg。复温，主动脉开放后并行循环，复温至鼻咽温37℃，或肛温36℃，循环稳定后脱离心肺机。

    1.3  临床观察指标  心脏停搏时间（自灌注停搏液至心脏完全停搏的时间,仅对于无主动脉瓣关闭不全的患者,其中A组12例、B组13例、C组15例）、ECC时间、主动脉阻断时间、主动脉开放后心脏自动复跳情况，术后24 h多巴胺使用量，机械辅助通气时间。

    1.4  标本采集与检测记录  三组分别于ECC前、主动脉开放后2 h、6 h、16 h采集患者桡动脉血，测血清CKMB、 cTnI、MDA。 CKMB采用Olympus 公司AU800生化仪测定。cTnI采用双抗夹心法检测。MDA采用硫代巴比妥酸（TBA）比色法测定。

    1.5  统计学方法  应用SPSS 11.5统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较用配对t检验，组间比较用单因素方差分析，组间两两比较用LSD法检验，计数资料采用行×列X2检验，P<0.05为差异有显著性。

    2  结  果

    三组患者均无死亡， 腺苷处理的两组（B组和C组）术后多巴胺用量较对照组显著减少；腺苷停搏液组心脏停搏时间较对照组显著缩短；余均无明显差异。见表2。

    与对照组相比，腺苷停搏液组CKMB在2 h、6 h显著降低（P<0.01），而腺苷预处理组仅在开放后2 h有差异（P<0.05）；腺苷处理的两组cTnI在术后各时间点均显著降低（P<0.01）；腺苷停搏液组MDA在术后各时间点亦显著降低（P<0.01），而腺苷预处理组仅在6 h有差异（P<0.05）；腺苷处理的两组间比较，组C cTnI在16 h显著降低（P<0.05），其余各时间点指标无明显差异。见表3。

    3  讨  论

    腺苷是介导心肌缺血预适应和缺血后处理的重要内源性活性物质，腺苷心肌保护作用的临床使用尚无标准化的用药方式，本研究比较心脏直视术前腺苷预适应及术中等量腺苷加入停搏液中处理在ECC心脏直视术中对心肌的保护作用，为了便于研 究，我们选取操作时间较长的瓣膜置换术或瓣膜成形术患者作为观察对象，所有患者ECC中均灌注两次及两次以上，组C于首次及第二次灌注的晶体液中加入外源性腺苷250 mg/L，随后的灌注液中不再加入腺苷，每次灌注15 ml/kg，血∶晶体比4∶1，腺苷总量与组B一致，为1.5mg/kg。 表1  三组一般临床资料表2  三组临床指标结果比较表3  三组CKMB、 cTnI、MDA结果比较注：与术前比较*P<0.05；与A组比较ΔP<0.05，▲P<0.01；与B组比较#P<0.05

    本研究的观察指标中：CKMB、cTnI是反映心肌损害的指标，其中cTnI更具敏感性、特异性，且与心肌缺血损伤的程度呈正相关。MDA为自由基脂质过氧化的产物，其含量可反映机体内脂质过氧化的程度，间接反映出细胞损伤的程度。我们的研究发现腺苷预处理及腺苷加入停搏液中均有良好的心肌保护效果，腺苷停搏液组心脏停搏时间显著缩短，心肌保护作用更加显著。

    Suzuki等［5］证明了决定心肌保护作用的是心肌间质腺苷浓度，而非血浆腺苷浓度。腺苷作用于G蛋白偶联的A1、A3受体［6］，激活PKC，开放K+ATP通道，缩短动作电位时程，减少Ca2+内流，从而减少心肌损伤。腺苷在血浆中半衰期极短，仅6～10 s，很快即被位于红细胞、毛细血管内皮细胞和平滑肌细胞上的高亲和力核苷转运载体摄取，代谢。本研究组C中停搏液加入腺苷直接灌入冠状动脉，在冠状动脉内形成较高的腺苷浓度，从而提高了心肌间质腺苷的浓度，其心肌保护作用较组B好,并且腺苷可与细胞膜A2受体结合［6］,有显著的扩血管作用，直接扩张冠状动脉，改善灌注，由于在组C中腺苷被直接灌注入冠状动脉中，加上腺苷的半衰期短，到达外周的腺苷量很少，几乎无血压降低的现象，而在组B中部分患者出现血压降低，调整给药速度或停用腺苷后血压回升。Hudspeth等［7］研究中常温下心脏停跳30 min后,在高钾冷血心肌保护液加入腺苷(浓度400 μmol/L )灌注心脏,可以逆转心室收缩功能不全,而单纯使用标准的高钾冷血心肌保护液灌注则无此作用,这种保护作用可被腺苷受体抑制剂所拮抗，说明在缺血后使用腺苷仍可与腺苷受体结合具有后处理效应，与其他研究 ［8］仅在首次灌注的停搏液中加入腺苷不同，我们在随后灌注的灌注液中也加入腺苷，心肌保护效果明显。

    进一步增加停搏液中腺苷量能否提高心肌保护效果仍有待进一步研究。

【】
  ［1］ 李芝,邵永丰,梁永年，等. 腺苷含血停搏液在心内直视术中的心肌保护作用 ［J］. 体外循环杂志,2006，4 (2):94-96.

［2］ Wasir H,Bhan A,Choudhary SK,et al.Pretreatment of human myocardium with adenosine［J］.Eur J Cardiothorac surg 2001，19（1）:41-46.

［3］ Rinne T,Laurikka J,Penttila I,et al.Adenosine with cold blood cardioplegia during coronary revascularization［J］.J Cardiothorac Vasc Anesth,2000，14(1):18-20.

［4］ Zhao ZQ, Corvera JS, HalkosME,et al. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: Comparison with ischemic preconditioning［J］. Am J Physiol Heart Circ physiol , 2003, 285 (2):H579-588.

［5］ Suzuki K, Miura T, Miki T,et al. Infarct-size limitation by preconditioning is enhanced by dipyridamole administered before but not after preconditioning: evidence for the role of interstitial adenosine level during preconditioning as a primary determinant of cardioprotection ［J］. J Cardiovasc Pharmacol，1998, 31(1):1-9.

［6］ Mubagwa K,Flameng W.Adenosine.adenosine receptors and myocardial protection:An updated overview［J］.Cardiovasc Res，2001，52(1);25-39.

［7］ Hudspeth DA, Nakanishi K, Vinten-Johansen J,et al. Adenosine in blood cardioplegia prevents postischemic dysfunction in ischemically injured hearts［J］. Ann Thorac Surg,1994;58(6):1637-1644.

［8］ 金振晓,周京军,辛梅,等. 腺苷增强冷血心肌保护液在瓣膜置换患者术中初步应用［J］. 心脏杂志,2006,18(6):678-681.