先天性心脏病合并肺动脉高压患者尾加压素Ⅱ、 降钙素基因相关肽和内皮素浓度观察

【摘要】  目的 观察先天性心脏病（CHD）合并肺动脉高压（PH）患者手术前后尾加压素Ⅱ（UⅡ）、降钙素基因相关肽（CGRP）和内皮素（ET）的变化。方法 将42例先天性心脏病患者按其肺动脉收缩压分为无PH组，轻度PH组，中度PH组，重度PH组。采用放射免疫法测定各组术前术后UⅡ、CGRP和ET含量，分析其与肺动脉压力（PAP）的关系。结果 ①术前UⅡ含量各组间差异无显著性，UⅡ与PAP无关；CGRP含量随着PAP增高而减低；ET含量随着PAP增高而增高。②术后各组UⅡ与术前无明显改变；各组CGRP含量增高，与术前相比差异显著；各组ET含量降低，与术前相比差异显著。结论 UⅡ含量与PAP程度无明显相关；CGRP和ET在PH形成和血管重建中发挥重要作用，可作为衡量肺高压程度和性质的重要指标。

【关键词】  先天性心脏病 肺高压 尾加压素 降钙素基因相关肽 内皮素

    Abstract: OBJECTIVE   To explore the changes and significance of pre-and post-operative  urotensinⅡ(UⅡ), calcitonin gene related peptide(CGRP) and endothelin(ET) in patients with congenital heart disease(CHD) complicated whth pulmonary hypertension(PH). METHODS  42 CDH patients with left-to-right shunt were divided into four groups according to pulmonary artery systolic pressure(PASP):group A was not pulmonary hypertension，group B was mild pulmonary hypertension，group C was moderate pulmonary hypertension，group D was concentration pulmonary hypertension，UⅡ, CGRP and ET levels of each group were examined by radioimmunoassay method. The  relationship of UⅡ,CGRP,ET and pulmonary artery pressure(PAD) was analysed . RESULTS  ① The plasma levels of UⅡin each group before operation were no obvious differences, therefore no correlation between plasma level of UⅡ and PAP was found，the levels of CGRP reduced with the increased PAP, the levels of ET significantly higher with the increased PAP .② After operation, the levels of UⅡin each group had no  differences,the levels of  CGRP increased  significantly，while the levels of ET decreased singnificantly.  CONCLUSION  There is no correlation between PAP and significantly of UⅡ, CGRP and ET may play an important role in the pathogenesis of PH and restructuring of vasculature and can be the major indexes for judging the degree and nature of PH.

    Key words：  Congenital heart disease；  Pulmonary hypertension；Significance of urotensinⅡ； Calcitonin gene related peptide; Endothelin

    肺动脉高压（PH）是左向右分流型先天性心脏病（CHD）最常见的严重并发症之一，其严重程度直接影响手术疗效和预后，但其发病机制至今尚未完全阐明。作为重要的调节血管张力的活性介质，尾加压素Ⅱ（significance of urotensinⅡ，UⅡ）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）和内皮素（endothelin，ET）可能在肺动脉高压的形成与中起了重要的作用。本研究通过检测42例CHD患者手术前、后UⅡ、CGRP和ET的变化，探讨其在CHD合并PH中的作用及其临床意义。探索其在CHD所致PH及肺血管结构重建的病理过程中的作用，从而提高CHD合并PH患者的防治效果。

    1  资料与方法

    1.1  临床资料  随机选择2004年2月至2005年11月在本院收治行择期手术，经病史、体征、心电图、胸部X线及超声心动图确诊的先天性心脏病患者42例，其中室间隔缺损（VSD）21例，房间隔缺损（ASD）15例，VSD合并ASD 2例，动脉导管未闭（PDA）2例，VSD合并PDA 2例。其中男28例，女14例；年龄8个月～30岁（9.5±4.2）岁。42例患者均经心脏多普勒检查及手术中直接测压，将42例先天性心脏病患者分成4组，无肺高压组（<30 mmHg）6例，轻度肺高压组（30～40 mmHg）14例，中度肺高压（40～70 mmHg）12例，重度肺高压（≥70 mmHg）10例。所有患者均无高血压、冠心病、糖尿病及肝肾功能不全等病史。

    1.2  方法  各组在手术前和手术后5天分别取静脉血3 ml，放入含有10%EDTA二钠和抑肽酶40 μl 的试管内混匀，立即在4℃ 3 500 r/min离心10 min，取血浆，置于-80℃保存待测（试剂盒由北京华英生物技术研究所提供，仪器为西安国营二六二厂生产的HX-6020γ免疫计数器）。

    1.3  统计学处理  采用SPSS软件进行统计学处理。数据以（±SD）表示。各组间采用样本均数比较的t检验。

    2  结  果

    术前UⅡ含量虽然随着PH加重程度而有所增高,但升高不明显，说明UⅡ含量与肺动脉压力无明显相关。术后各组UⅡ含量与术前相比有所下降，但变化也不明显(P>0.05)。术前CGRP含量随PH程度加重而减低(P<0.01)，术后各组与术前比较有明显升高(P<0.01)。术前ET含量随PH程度加重而明显增高（P<0.01），术后各组与术前比较有明显降低(P<0.01)。见表1。

    3  讨  论

    UⅡ最早是从硬骨鱼类的脊髓尾垂体分离出来的一种生长抑素样环状结构的多肽，具有很强的缩血管作用，可引起多种生物学效应。近来发现UⅡ广泛存在于多种动物及人体内［1］，它的前体期主要在脑和脊髓运动神经元表达，是一种神经肽。最近发现［2］，在人心脏中又检测到人UⅡ，在心肌细胞和冠状动脉粥样斑块中可见到阳性的免疫活性反应染色，在心室和心房组织中均可见到UⅡmRNA表达，证实人UⅡ存在于人体内心脏和血管组织中。UⅡ是迄今发现的体内最强的缩血管物质［1］，动物实验研究发现，UⅡ对体循环血管和肺动脉都有强烈的缩血管效应，比内皮素强10余倍［3］。本研究发现，术前血浆UⅡ含量随着PH严重程度有所增加，但各组间比较差异无显著性，UⅡ与PAP无明显相关。术后UⅡ含量有所下降，但各组间比较差异无显著性。Douglas等［4］研究发现，人UⅡ对大鼠的主动脉和颈动脉的收缩作用最强，对小鼠的主动脉无明显收缩作用。Camarda等［5］研究发现人UⅡ对大鼠、豚鼠、免、猪及人的大血管有收缩作用。Maclean等［3］发现，人 UⅡ对大鼠和人的肺动脉有收缩作用，但对人肺小动脉和腹部阻力血管则为有效的舒张因子，同时各种研究发现UⅡ对细胞有促有丝分裂作用，能促进多种细胞增殖，对血管重构起重要作用。UⅡ作为一种人体内新发现的神经肽，由于其组织来源、受体分布、作用机制、生物学效应及在CHD合并PH中作用复杂，故其在人体含量变化及其原因、机制及其病理生理作用值得进一步探讨。表3    CHD合并PH患者手术前、术后UⅡ、CGRP和ET的含量(注：组间比较*P＜0.01；与术前比较#P＜0.01

    虽然许多研究结果并不一致，但随着对UⅡ的不断研究，不久将会揭示UⅡ的作用机理，为心血管疾病的研究、诊断和提供新的手段和途径。

    CGRP是一种心血管调节肽，是体内最强的舒张血管物质［6］，对扩张肺血管、降低肺血管阻力，保护细胞组织的缺血再灌注损伤有重要作用。本研究发现，术前CGRP含量随着PAP升高而降低，说明CHD合并PH时，由于肺血流量增加，肺动脉切应力增加，血管内皮结构和功能发生改变，使血管内皮细胞产生CGRP减少，合成ET增加，致缩血管与舒血管稳定性失衡，减弱了CGRP对缩血管物质ET的正常拮抗作用，使肺血管收缩能力增强，促进肺动脉高压的形成和。术后CGRP含量与术前相比有明显的降低，这可能是术后纠正了血流动力学，肺充血得以改善，血管内皮细胞功能恢复，分泌和合成收缩血管和舒张血管物质恢复平衡，而且CGRP能拮抗血浆ET产生的血管收缩作用。因此， CGRP作为一种血管的保护性多肽，CGRP低水平提示先天性心脏病患者肺动脉高压病程程度和不良预后的标志。

    ET是一种氨基酸的生物活性肽，具有强烈持久的缩血管作用［7］。正常生理状态下，ET和CGRP浓度保持相对稳定，两者共同调节血管舒缩以保持平衡状态。本研究发现，CHD合并PH的患者术前ET水平增高，术后明显下降。说明先天性心脏病大量左向右分流，使肺循环血流量增加，引起肺血管扩张、痉挛及收缩，内皮细胞大量分泌ET，导致肺血管平滑肌的病理改变，产生肺动脉高压。表明血浆ET参与了肺动脉血压形成的调控［8］。

    综上所述，血浆UⅡ含量虽然随PH程度加重但无明显变化，说明与PAP无关。但不排除UⅡ在PH形成和血管重建中有重要作用。术前CGRP含量随着PH程度的加重而降低，术后明显升高；术前ET含量随着PH程度加重而升高，术后明显降低，说明CGRP和ET在PH形成和血管重建中发挥重要作用。

【】
  ［1］ 李景文,龙村.血管内皮的收缩和舒张因子研究进展 ［J］. 体外循环杂志,2004,2(1):61-63.

［2］ Maguire JJ,Kuc RE,Davenport AP.Orphan-receptor ligand human urotensinⅡ:receptor localization in human tissues and comparison of vasoconstrictor responses with endothelin-1 ［J］.Br J pharmacol,2000,131(3):441-446.

［3］ Maclean MR,Alexander D,Stirrat A,et al.contractile responses to human urotensin-Ⅱ in rat and human pulmonary arteries:effect of endothelial factors and chronic hypoxia in the rat ［J］.Br J pharmacd,2000,130(2):201-204.

［4］ Dounglas SA,Sulpizio AC,Piercy V,et al.Differential vasoconstrictor activity of human urotensinⅡ in vascular tissue isolated from the rat,mouse,dog,pig,marmoset and cynomolgus monkey ［J］.Br J pharmacol,2000,131(7):1262-1274.

［5］ Camarda V,Rizzi A,Calo G,et al.Effects of human urotensinⅡ in isolated vessels of various species;comparison with other vasoactive agents ［J］.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2002,365(2):141-149.

［6］ 张泽伟，叶璟，李建华，等.先天性心脏病肺动脉高压患儿血浆降钙素基因相关肽水平和基因测序的临床意义 ［J］.中华急诊医学杂志,2006,15(3):236-238.

［7］ 孙新艳,吴新军,马支媛,等.体外循环中血浆一氧化氮和内皮素变化的临床观察 ［J］.中国体外循环杂志,2004,2(2):78-80.

［8］ 叶明，贾兵，陈张根，等.内皮素及其受体在家兔体、肺循环中的分布 ［J］.中国临床医学,2006,13(2):214-215.