小剂量氯胺酮联合吗啡用于妇科开腹患者术后静脉镇痛的研究

【摘要】  目的 比较小剂量氯胺酮联合吗啡在妇科开腹患者术后静脉镇痛中的临床效应及副作用的发生率，并探讨氯胺酮的合适剂量。方法 将99 例在硬膜外麻醉下接受全子宫切除术患者随机分成三组:M 组接受吗啡0.02 mg/(kg·h)，MK1 组接受吗啡0.15 mg/(kg·h)+ 氯胺酮0.04 mg/(kg·h)，MK2组接受吗啡0.15 mg/(kg·h)+ 氯胺酮0.07 mg/(kg ·h)静脉术后镇痛。分别于手术结束后6、12、24、36、48 h 记录疼痛、镇静评分、发生的不良反应(瘙痒、恶心呕吐、精神症状)。结果 MK2 组的疼痛评分在各时间点均明显低于M组和MK1组在相同时间点的疼痛评分(P<0.01) ，而M组和MK1组之间无统计学差异(P>0.05) 。三组之间的镇静评分无统计学差异(P>0.05) 。M组中恶心、呕吐、皮肤瘙痒(28.5 %)明显高于MF2和MF1组，有统计学差异(P<0.05) 。三组中均未出现具有精神症状的病例。结论 小剂量氯胺酮[(0.07 mg/(kg·h)]在妇科开腹患者静脉术后镇痛中能够增强吗啡的镇痛作用， 减少吗啡的用量，减少副作用。

【关键词】  氯胺酮；吗啡；术后镇痛；妇科

　　Abstract： Objective     To evaluate the effect and the side-effect of continuous intravenous infusion of low dose of ketamine combined with morphine for postoperative analgesia in patients undergoing abdominal Gynecological surgery, and determine the suitable dosage of ketamine.Methods     99 patients undergoing abdominal Gynecological surgery were randomly divided into three group s, i.e.Group M (morphine 0.02 mgkg·h), Group MK1 (morphine 0.15 mgkg·h + ketamine 0.04 mgkg·h), and Group MK2 (morphine 0.15 mgkg·h + ketamine 0.07 mgkg·h), to accept intravenous postoperative analgesia. The pain scores of VAS, sedation scores, the incidence of side?effect including itching, nausea, vomiting, and central excitatory phenomena were recorded at 6、12、24、36、48 h after operation. Results     The pain score of group MK2 at each time point was significantly lower than that of group M or group MK1 (P<0.01), and there was no significant difference between group M and group MK1 (P>0.05). There were no signify?cant difference among the three groups ( P>0.05) on sedation scores, with the incidence of the nausea and vomiting (18.5 %) and itching (7.4 %) were a significant  higher in Group M(P>0.05). No case with central excitatory phenomena was found in each group. Conclusion     0.07 mgkg·h of ketamine can  enhance the effect of morphine (0.15 mgkg·h), lower the comsumption dosage of morphine, and decrease side?effect events.

　　Key  words： ketamine;morphine;postoperative analgesia;gynecological surgery

　　吗啡是经典的术后镇痛药，其镇痛效果确切，但考虑到呼吸抑制的危险，吗啡多从小剂量开始给药，所以部分患者在达到有效镇痛浓度前仍遭受疼痛煎熬。同时由于吗啡能够导致恶心呕吐、皮肤瘙痒、尿潴留等并发症，尤其是女性患者，而且具有剂量相关性。此外吗啡引起胃肠及膀胱平滑肌痉挛，导致胃肠运动恢复延迟及尿潴留，因此减少或替代阿片类药品治疗术后疼痛是目前疼痛治疗的一个研究方向。氯胺酮作为一种非特异性 NMDA 受体拮抗剂，对临床急性疼痛有较好的抑制作用。本研究对小剂量氯胺酮联合吗啡应用于妇科患者静脉术后镇痛中的镇痛效果和不良反应进行了观察。

　　1     资料与方法

　　1.1     一般资料     99 例妇科全子宫切除手术病人，全部选择硬膜外麻醉。年龄35～55岁，术前心血管功能、呼吸和肾功能、血生化检查基本正常，ASAⅠ～ Ⅱ。病人随机分为三组，每组33例。三组患者基本情况相似，具有可比性，详见表1。

　　表1     各组患者的一般资料（略）

　　1.2     方法     手术结束时均以一次性镇痛泵（1 ml/h）行静脉术后镇痛。M组吗啡0.02 mg/（kg·h），MK1组吗啡0.15 mg/（kg·h）+ 氯胺酮40  μg/（kg·h）， MK2组接受吗啡0.15 mg/（kg·h）+ 氯胺酮70  μg/（kg·h）静脉术后镇痛治疗。每种配方中均加入恩丹西酮(枢丹)8 mg、氟哌啶5 mg，并用医用生理盐水将混合药液稀释至60 ml。负荷量为M组吗啡 1 mg 静注，KM1组与 KM2为吗啡1 mg+氯胺酮10 mg 静注。

　　1.3     观察指标     于手术结束后6、12、24、36、48 h 记录疼痛、镇静评分、发生的不良反应(瘙痒、恶心呕吐、精神症状) 。每次进行疼痛评分和镇静评分时，使患者充分理解评分的标准。疼痛评分标准:采用视觉模拟评分(VAS) 法评定镇痛效果:0为无痛，10为最痛；低于3为优良，3～5为基本满意，超过5为不满意。镇静评分标准:清醒睁眼=0分；入睡，但语言能唤醒=1分；嗜睡，但推动能唤醒=2分；无法唤醒=3分。

　　1.4     统计学方法     计量资料数据以（x±s）表示。采用SPSS11.0 统计软件。对各组不同时点的不良反应发生率进行χ2 检验，对各组不同时点的镇痛评分、镇静评分进行方差分析α=0.05。

　　2     结果
      
　　KM2 组的疼痛评分在各时间点均明显低于M 组和KM1组(P<0.01)，而M 组和KM1组之间无统计学差异(P>0.05)，详见表2。M组的疼痛评分在各个时间点均不超过5。三组的镇静评分无统计学差异(P>0.05)，详见表3。M组中恶心、呕吐9例(27.3%)，皮肤瘙痒7例(21.2 %)； KM1中恶心、呕吐4例(12.1%)，皮肤瘙痒3例(9.1%)； KM2组中报告恶心、呕吐5例(15.2%)，皮肤瘙痒3例(9.1%)， M组高于KM1组和KM2组(P<0.05)。三组中均未出现具有精神症状的病例。

　　表2     各组患者术后不同时点疼痛评分（略）

　　表3     各组患者不同时点镇静评分（略）

　　3     讨论
      
　　术后痛多为较强急性疼痛，易给患者造成精神打击，而且还影响全身的功能，引起一些严重的并发症，特别是对于伴有心、脑、肺等重要脏器疾病的患者，直接妨碍其顺利恢复，甚至造成严重的意外或危及患者的生命。根据神经病理生的研究，创伤后先出现保护性的生理性的疼痛，继而由于创伤后炎症反应于神经受损所致的病理性疼痛，其周围的非损伤区也出现疼痛，即继发性痛觉过敏。由此可见手术后疼痛具有多样性、复杂性等特点。临床上静脉镇痛简便易行，然而静脉镇痛的用药量较大，过度镇静、呼吸抑制、恶心、呕吐等不良反应的发生率高。如何平衡好最佳镇痛与最小副作用关系是临床疼痛中需把握的关键，因此选择适宜的药物和配伍很有必要。吗啡用于病人术后自控静脉镇痛疗效确切，已被广泛应用于术后疼痛治疗，但吗啡恶心呕吐、尿潴留、皮肤瘙痒等副反应的发生率较高，不良反应令人担忧。还有研究表明，阿片受体激动剂的副作用有明显的性别差异，女性高于男性[1]。
      
　　氯胺酮是一种苯环己哌啶衍生物，它的基本结构是环己胺。作为一种非竞争性受体拮抗剂，氯胺酮的主要分子目标是N?甲基D?门冬氨酸谷氨酸(NMDA)受体，此外，它还可以作用于胆碱能受体、烟碱受体、阿片受体、单胺能受体等。小剂量[1～6 g/（kg·h）]氯胺酮持续输注时，可产生抗痛觉过敏作用并减少阿片类药物的用量[2]，此外，当存在吗啡耐受性疼痛时，术后应用小剂量氯胺酮能够提供迅速、持久的镇痛[3～4]。在我们的研究中， 0.07 mg/(kg·h)的氯胺酮与0.15 mg/(kg·h)吗啡联合应用于静脉术后镇痛，能够增加镇痛效果，而且不增加副作用。这与Adriaenssens 等[5]和 Guillou[6]的研究结果一致，但是国外这两项研究中所用氯胺酮的量更大，分别是0.15 mg/(kg·h)和0.12 mg/(kg·h)。这可能与国外研究对象的体质有关。妇科手术患者多存在抑郁，而谷氨酸系统中的NMDA 与抑郁以及抗抑郁药的作用机制有关[7]。氯胺酮作为一种NMDA 受体拮抗剂，它能够模拟有效抗抑郁药的临床作用，因此，对有抑郁状况的患者而言，氯胺酮能够发挥术后抗抑郁作用， 改善术后患者的抑郁状态[8]。Yang 等[9]认为，抑郁会使患者对术后镇痛药物的需求增加，因此，改善了患者的抑郁状态，也可能会减少吗啡的需求量。小剂量氯胺酮可以引起轻微的镇静，但是这种镇静程度要低于阿片类药物所造成的镇静程度[10]。小剂量氯胺酮还能扩张气管及支气管，减少气道痉挛，改善通气功能，并且不会产生明显心血管及呼吸系统反应，对肝、肾功能以及肠蠕动的影响不大，我们的实验结果表明，吗啡联合小剂量氯胺酮用于妇科术后静脉自控镇痛，具有良好的镇痛效果，不仅减少了吗啡的用量，降低了恶心、呕吐、皮肤瘙痒和尿潴留等不良反应的发生率，而且在镇痛的前12 h 内， MF2组的镇痛效果明显优于MF1组、M组，在此次实验中，我们没有发现应用氯胺酮的患者有幻觉产生以及感觉和认知异常，这符合Krystal等的观点，即当静脉输注速率<2.5 μg/kg·min-1(估计血浆浓度<50 μg/L)时，不会引起幻觉和认知功能方面的障碍[9] 。本实验还观察到小剂量氯胺酮对心血管及呼吸系统没有明显不良影响。因此，小剂量氯胺酮联合较小剂量吗啡是临床安全可行的术后静脉镇痛方法之一，尤其对于女性患者，具有推广价值。

【】
  　　[ 1] Stadler M,Benais F,Pouymayou J.Apfel’s simplified score may favourably predict the risk of postoperative nausea and vomting[J]. Anesthesiology, 2003, 98:46-52.

　　[ 2] 刘国凯,黄宇光,罗爱伦, 等.小剂量氯胺酮用于术后镇痛的研究及其临床价值[J]. 中华麻醉学杂志,2003,23(3): 238.

　　[ 3] Avi A,Weinbroum A. A single small dose of postoperative ketamine provides rapid and sustained improvement in morphine analgesia in the presence of morphine?resistant pain [J]. Anesth Analg, 2003,96 (3):789-795.

　　[ 4] 葵铁良.小剂量氯胺酮与吗啡合用于硬膜外镇痛的观察[J].临床军医杂志,2003,31(2):27-28.

　　[ 5] Adriaenssens G, Vermeyen KM, Hoffmann VL, et al. Postoperative analgesia with IV patient?controlled morphine: effect of adding ketamine[J]. Br J Anesth Analg, 1999, 83:393-396.

　　[ 6] Guillou N, Tanguy M, Seguin P. The effect s of small dose ketamine on morphine consumption in surgical intensive care unit patient s after major abdominal surgery[J]. Anesth Analg, 2003, 97:843-847.

　　[ 7] Pet rie RX, Reid IC, Stewart CA. The N2met hyl2D2aspartate receptor, synaptic plasticity, and depressive disorder: a critical review[J]. Pharmacol Ther, 2000, 87:11-25.

　　[ 8] Kudoh A, Takahira Y, Katagai H. Small?dose ketamine improves the postoperative state of depressed patients[J].Anesth Analg,2002, 95:114-118.

　　[ 9] Yang JC, Clark WC, Tsui SL, et al. Preoperative Multidimensional affect and pain survey (MAPS) scores predict postcolectomy anal gesia requirement[J]. Clin J Pain, 2000, 16(4): 314-320.

　　[10] Krystal JH, Karper LP, Bennett A. Interactive effects of subanest hetic ketamine and subhypnotic lorazepam in humans[J] . Psychopharmacology, 1998,135(3):213-229.