亚低温联合大剂量纳洛酮治疗外伤性急性弥漫性脑肿胀的临床研究

【摘要】  　　目的 探讨亚低温联合大剂量纳洛酮外伤性急性弥漫性脑肿胀（PADBS）的机制与疗效。方法 选择伤后12 h 内入院的PADBS患者51例(治疗组)接受亚低温联合大剂量纳洛酮治疗，同期入院常温下未用纳洛酮治疗的同类患者51例作为对照组；所有患者其他治疗措施均基本相同。同时监测病人的生命体征，血浆β?内啡肽（β?EP）均值、颅内压（ICP）、脑灌注压（CPP）、血糖、血乳酸、血气、血电解质。均于伤后3个月时根据GOS评估法判定疗效。结果 与对照组相比，亚低温联合大剂量纳洛酮治疗组病人伤后早期的血浆β?EP均值、高ICP、高血糖、高乳酸血症分别明显下降（P<0.01），低CPP明显上升（P<0.01）；生命体征、血气及血电解质差异无统计学意义；无严重并发症。将恢复良好、中残、重残合称为治疗有效，将植物生存、死亡合称为治疗无效。治疗组治疗有效率显著高于对照组（P<0.05），而治疗无效率显著低于对照组（P<0.05）。治疗组觉醒天数显著短于对照组（P<0.01）。结论 PADBS患者早期应用亚低温联合大剂量纳洛酮治疗可明显提高临床疗效，缩短昏迷时间，无严重并发症。 
【关键词】  外伤性急性弥漫性脑肿胀（PADBS）；亚低温；纳洛酮；β?内啡肽；预后

　　Key  words： post?traumatic acute diffuse brain swelling; mild hypothermia; naloxone; beta?endorphin; prognosis
    颅脑损伤是危及人类生命的常见疾病，其发生率仅次于四肢创伤，居第二位，其伤残率和死亡率却是全身各部位的首位。外伤性急性弥漫性脑肿胀（posttraumatic acute diffuse brain swelling，PADBS）是当今颅脑损伤治疗的难点，有报道其死亡率达到65.0%～87.2%[1～2]。上世纪中后期以来，国外将亚低温治疗应用于颅脑外伤的临床研究已取得了较为肯定的结果[3]，上世纪末以来，国内也有较多临床研究证实亚低温在重型颅脑损伤救治中有显著疗效。临床上应用纳洛酮治疗重型颅脑损伤屡见报道[4～5]。但目前国内对亚低温联合大剂量纳洛酮治疗PADBS的疗效鲜有报道。我院于2005年1月—2007年12月对51例PADBS患者早期应用亚低温联合大剂量纳洛酮治疗，取得了较好的效果，现报告如下。
　　1  资料与方法　　
　　1.1  一般资料
　　102例病例均为2005年1月—2007年12月收治的伤后12 h 以内入院的PADBS病人（GCS≤8分），且无其他重要脏器合并伤或功能衰竭，无低血压（收缩压≤12 kPa）者。其中男69例，女33例，年龄17～66岁，平均37.3岁。致伤原因：伤79例，坠跌伤16例，打击伤7例。头颅CT表现：本组均在伤后12h内行CT检查，其中：（1）两侧大脑半球弥漫性肿胀，脑室受压变小，基底池也变小或消失，中线无偏移者25例；（2）两侧大脑半球弥漫性肿胀伴脑内小血肿或脑挫裂伤，中线无明显偏移者20例；（3）半球性脑肿胀合并薄层硬膜下血肿或硬膜外血肿者41例；（4）半球性脑肿胀合并脑挫裂伤或胼胝体出血者16例。行开颅减压手术59例。入院后或需手术者术后随机分成治疗组（亚低温联合纳洛酮组）51例和对照组（常温下未用纳洛酮组）51例，两组间年龄、性别、致伤原因、病种、GCS评分、手术情况等临床指标差异均无统计学意义，具有可比性。
　　1.2  治疗方法 
　　治疗组：患者入院确诊后，立即或需手术者术后即采用半导体水循环式降温毯降温，实施亚低温治疗时间为伤后2～16 h，平均8.2 h。患者均行气管切开和呼吸机辅助呼吸，同时给予冬眠肌松合剂持续静滴。冬眠肌松合剂成分：生理盐水500 ml+氯丙嗪100 mg+异丙嗪100 mg+阿曲库铵200～400 mg。冬眠肌松合剂用量和速度依据患者体温（T）、心率（HR）、血压（BP）、肌张力等调节，在4～6 h 内将肛温降至33～34.5 ℃（平均34.0 ℃），时程1～7 d（平均68.7 h±32.9 h）。当颅内压（ICP）降至基本正常后24 h，停止亚低温治疗。我们以平均每4～6 h 升高体温1 ℃ 为标准，并逐渐减少冬眠肌松合剂滴速，在12 h 以上将体温恢复至36 ℃ 左右。同时，患者入院后立即缓慢静脉推注纳洛酮注射液0.8 mg（商品名为苏诺注射液，0.4 mg/支，北京四环医药科技股份有限公司生产），以后或术后以0.4 mg/（kg·d）加入生理盐水40 ml 中以静脉推注泵持续推注，第4天起改为0.1 mg/（kg·d）加入生理盐水40 ml 中以静脉推注泵持续推注，至第11天停药。对照组：除未使用纳洛酮外，也采用降温毯等方法将病人肛温控制在36.5～37.5 ℃。两组其他综合治疗措施（如脱水、抗感染、激素、制酸、神经营养、营养支持等）相同，差异无统计学意义。
　　1.3  血浆β内啡肽（β?EP）含量测定 
　　两组病人均在治疗前、用药3 d 后、用药11 d 后各采集清晨空腹静脉血3 ml，EDTA抗凝，加抑肽酶500 KU/L，离心10 min 分离血浆，置入-20 ℃ 冰箱保存待测。β?EP放免药盒由北京华英放射免疫技术研究所提供，所有标本均在同批检测。
　　1.4  观察指标 
　　（1）床旁监护仪连续监测体温（T）、心率（HR）、血压（BP）、呼吸（R）、脉搏、血氧饱和度（SpO2），颅内压监护仪监测ICP 1～7 d，同时脑灌注压（CPP）（CPP＝平均动脉压－ICP），每隔4～12 h 定期抽血测定血糖、血乳酸、血气、血电解质。（2）两组血浆β?EP测得数据以平均数±标准差表示（x±s）。（3）使用纳洛酮治疗过程中毒副作用及亚低温治疗中并发症。（4）治疗效果采用伤后3个月时按GOS评分标准评估预后（分为良好、中残、重残、植物生存和死亡），将恢复良好、中残、重残合称为治疗有效，将植物生存、死亡合称为治疗无效，对治疗有效者，记录意识恢复觉醒时间。
　　1.5  统计学方法 
　　根据上述观察指标，计量数据以x±s表示，两组间比较用t检验或χ2检验，P<0.05为有统计学意义，P<0.01为有显著统计学意义。
　　2  结果
　　2.1  ICP和CPP 
　　从表1中可见，治疗组病人ICP值治疗24 h 后低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），至伤后第3、7天时显著低于对照组，差异有显著统计学意义（P<0.01）；从表2中可见，治疗组病人CPP值治疗24 h 时高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），至伤后第3、7天时显著高于对照组，差异有显著统计学意义（P<0.01）。表1  两组患者的ICP比较（略）表2  两组患者的CPP比较（略）
　　2.2  血糖和血乳酸 
　　从表3中可见，治疗组病人血糖和血乳酸值治疗24 h 时低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），至伤后第3、7天时显著低于对照组，差异有显著统计学意义（P<0.01）。表3  两组患者血糖、血乳酸变化比较（略）
　　2.3  血浆βEP 
　　从表4中可见，治疗组治疗3 d 后血浆β?EP含量少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组治疗11 d 后血浆β?EP含量少于对照组差异有显著统计学意义（P<0.01）。表4  两组患者血浆β?EP含量变化比较（略）                        
　　2.4  病人预后及觉醒时间 
　　从表5中可见，治疗组治疗有效率高于对照组，而治疗无效率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组觉醒天数为（16.9±4.9）d（n=21），对照组为（24.4±7.2）d（n=11），治疗组觉醒天数短于对照组，差异有显著统计学意义（t=3.01，P<0.01）。表5  两组患者预后比较(略)
　　2.5  生命体征、血气、血电解质及并发症 
　　治疗组中有15例病人出现低钾血症，经补钾后及时恢复，两组病人的平均BP、HR、血气及血电解质主要指标以及治疗中的并发症差异均无统计学意义。　　3  讨论
    PADBS是指外伤后数小时内(一般4～14 h)脑组织的广泛水肿或膨胀，是临床重型颅脑损伤死亡率居高不下的原因之一。其发生机制，现一致认为[6]：外力(尤其是旋转性外力产生的剪应力)使脑桥蓝斑、中脑网状结构、丘脑和下丘脑等血管运动中枢损害，导致脑血管自动调节功能丧失后麻痹，引起脑血管扩张，脑容量增加，脑组织膨胀，脑体积增大。脑外伤后多种化学介质的释放，经脑脊液循环至Ⅲ、Ⅳ脑室而作用脑干血管运动中枢也可导致脑血管扩张，也是重要机制之一。PADBS具有伤情重，进展快，死亡率高的特点。因此，它是当今颅脑损伤的难点，有报道其不管是非手术治疗还是手术治疗，死亡率均很高，达到65.0%～87.2%。其治疗的关键在于早期积极降低颅高压和改善脑灌注压，减轻继发性脑损伤[7]。
    实验与临床研究已经证明急性颅脑损伤患者伤后β?EP含量明显增高，其增高的程度与伤情轻重和意识障碍程度呈正相关，β?EP含量的动态变化可反映患者的预后[6]，伤情越重，β?EP的含量升高越明显[8]。β?EP的增加可明显抑制中枢和外周神经递质的释放和神经元的电生理活性，有直接抑制中枢神经作用，可使脑血管扩张，脑血容量增加，颅内压升高，产生一系列病理生理变化，导致病情进一步恶化[9]。
    亚低温脑保护的机制尚未完全阐明。但经实验研究明确的有：(1)降低脑氧耗量，减少乳酸堆积；(2)保护血脑屏障，减轻脑水肿；(3)减轻神经细胞钙逆流，阻断钙超载所致的细胞损害；(4)抑制内源性有害因子生成和释放，减少脑细胞结构破坏，促进其结构和功能修复，减轻弥漫性轴索损害，显著改善预后[10～11]。
    纳洛酮是一种人工合成的非特异性阿片受体拮抗剂，可竞争性阻断β?EP与中枢和外周神经的阿片受体结合；另一方面，本文资料结果也显示，使用纳洛酮能显著降低患者血浆β?EP含量，两者共同作用使血浆β?EP含量降低，从而发挥其治疗作用。其具体作用机制为[12～13]：通过抑制软膜血管收缩，增加脑血流和脑灌注压；抑制缺血时细胞膜脂质分解代谢，抑制氧自由基的产生和抗脂质过氧化作用，增加细胞膜的稳定性；改善缺血时神经细胞内Ca2＋、Mg2＋紊乱，恢复线粒体氧化磷酸化和能量供给；抑制脑损伤时巨噬细胞的趋化活性，减少炎症介质反应；降低内皮素、提高降钙素基因相关肽水平，保护神经元；减轻心血管神经中枢功能抑制，抑制外周血管平滑肌收缩，从而调节血压，改善创伤后休克状况等作用机制，逆转β?EP对中枢神经系统的抑制和损害。因此，它能有效地阻断重型颅脑损伤后内源性阿片肽含量异常升高所造成的继发性脑损害，维持血压和脑灌注压，控制颅内压，减轻脑水肿，改善脑代谢，特别是能使昏迷和呼吸抑制的病人快速逆转意识障碍，解除呼吸抑制作用[14]。
    PADBS患者由于脑组织广泛水肿或膨胀而伴有明显的ICP增高，CPP降低，导致脑缺血缺氧。亚低温联合大剂量纳洛酮治疗可降低脑组织耗氧量，保护血脑屏障，减轻脑水肿，有效阻断脑缺氧?脑水肿?颅内高压的恶性循环，显著降低ICP，提高CPP。本组资料亦表明，亚低温联合大剂量纳洛酮治疗能有效降低ICP，提高CPP，并且复温过程ICP保持在正常范围，无明显“反跳”现象。可见，亚低温联合大剂量纳洛酮治疗为控制PADBS后ICP增高和改善CPP提供了有力措施。
    PADBS急性期的高血糖反应以及高乳酸血症，是影响病人预后的两个重要因素。亚低温联合大剂量纳洛酮治疗可抑制脑损伤后急性期的高血糖反应和高乳酸血症，本研究完全证实了这一点。这可能是因为亚低温联合大剂量纳洛酮治疗能抑制PADBS后急性期的反应，抑制伤后儿茶酚胺等内源性有害因子的生成和释放[15]，同时也抑制脑损伤后白三烯(LTS)的生成和释放的结果[16]。
   
　　本组对照组治疗无效率为78.43%，与临床报道相似，但治疗组使用亚低温联合大剂量纳洛酮治疗后，治疗无效率（58.82%）显著下降（P<0.05），同时治疗组有效者觉醒天数显著缩短，意识恢复较对照组快。很明显可以看出，亚低温联合大剂量纳洛酮治疗能显著改善PADBS的预后。
    报告[14,17]，亚低温联合大剂量纳洛酮治疗使用得当时不发生明显的并发症，但当治疗时间过长或肛温低于30℃或操作不当则常有并发症发生。亚低温联合大剂量纳洛酮治疗的可能并发症有：心率减慢，血压下降，各种心律失常，复温后ICP“反跳”性增高，血黏度增加，凝血功能障碍，低钾血症，免疫功能受抑制，肾上腺皮质激素等内分泌功能受抑制，胰酶活性增加和血小板降低等。李维平等[18]报道1例因复温过快引起复温性休克而死亡，是由于操作不当所致，应引起重视。复温性休克是由于升温过快在短时间内周围血管扩张，引起有效循环血容量不足，血压下降，脑组织缺氧水肿，导致颅内压急剧增高，使患者突然死亡。本组肛温均不低于33 ℃，治疗时间不超过7 d，复温速度控制在每4～6 h 升高体温1  ℃ 之内。结果表明，随着复温或进行相应的处理，均未增加并发症发生率。
   
　　因此，我们认为亚低温联合大剂量纳洛酮是目前治疗PADBS比较理想的临床治疗方案。
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