聚乙二醇在复方乙酰水杨酸片制备中的应用

【关键词】  水杨酸； 聚乙二醇； 复方乙酰水杨酸片

复方乙酰水杨酸片为解热镇痛药，临床应用广泛，主要由乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、咖啡因组成。由于乙酰水杨酸在温润情况下遇铁质，易变色水解，另外在该片制备中3种主药混合制粒及干燥时，易产生低共熔现象，影响产品质量，因此生产中一般采用干法制粒和空白颗粒法。2007年4月~2008年1月，采用新型药用辅料聚乙二醇（PEG），利用其溶于乙醇，为一种新型黏合剂的特点，以其乙醇液作为黏合剂制备乙酰水杨酸颗粒，再与经典湿法制粒制得的对乙酰氨基酚、咖啡因颗粒混合压片[1，2]。该制备方法既不需要增加机械设备、生产用房、生产工时，而且避免乙酰水杨酸水解和低共熔现象产生，保证制剂质量，对生产实践有一定的价值，现报道如下。

    1  仪器与试药

    1.1  仪器

    yk-60颗粒机、DP-30单冲压片机（北京国龙立科技有限公司）；CS-A脆碎度检测仪、WD-A药物稳定性检测仪（天津药典标准仪器厂）；78x-2型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器厂）。

    1.2  试药

    乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、咖啡因、淀粉、聚乙二醇4000、轻质液体石蜡、滑石粉、乙醇（贵阳医学院制药有限公司提供以上原料），其他试剂均为分析纯。

    2  方法与结果

    2.1  黏合剂PEG4000乙醇液浓度的选择

    将处方乙酰水杨酸细粉与适量淀粉混匀，分别选用12%、14%、16%、18%、20%PEG4000乙醇液作黏合剂制粒，50 ℃以下干燥，加润滑剂适量，在同一压力下压片，采用单因素试验法，以颗粒流动性、压片难易程度、片剂硬度及脆碎度为考察指标，选择PEG4000乙醇液的最佳浓度，结果见表1。表1  不同浓度黏合剂乙醇液效果比较试验结果表明，以18%、20%PEG4000乙醇液制得的颗粒剂流动性好，易于压片，并且片剂硬度适宜，脆碎度符合规定，综合考虑选用18%PEG4000乙醇液为黏合剂。

    2.2  处方

    乙酰水杨酸126 g，对乙酰氨基酚230 g，咖啡因30 g，淀粉110 g，酒石酸1.5 g，淀粉浆（17%）适量，18%PEG4000乙醇液适量、轻质液体石蜡2.5 g，滑石粉25 g，制成1 000片。

    2.3  制备

    将对乙酰氨基酚、咖啡因与75 g淀粉混匀，加淀粉浆制软材，过14目或16目尼龙筛湿制粒，于70 ℃干燥，干颗粒过12目尼龙筛整粒；另取乙酰水杨酸、酒石酸与剩余淀粉混匀，加18%PEG4000乙醇液制软材，过14目或16目尼龙筛制湿颗粒，于50 ℃以下干燥，干颗粒过12目尼龙筛整粒，与上述颗粒混匀，加入吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后，再过12目尼龙筛，颗粒经含量测定合格后，用12 mm冲压片，即得。照上述制备方法制备本品3批样品。批号分别为070610、070612、070615，塑料瓶包装。遮光、密闭，在干燥处保存。

    2.4  性状、鉴别、检查

    根据卫生部复方乙酰水杨酸片质量标准[WS1-67(B)-89]对本品3批样品的性状、鉴别、检查进行检测，均符合规定。

    2.5  崩解时限测定

    根据《药典》2005版二部附录ⅩA崩解时限检查法测定本品3批样品崩解时限分别为8 min、8.5 min、8 min，均符合规定。

    2.6  脆碎度测定

    根据《中国药典》2005版二部附录ⅩG片剂脆碎度检查法测定本品3批样品，结果见表2。表2  复方乙酰水杨酸片脆碎度测定试验结果表明，本品3批样品减失重量均未超过1 %，符合规定。

    2.7  含量测定

    根据本品质量标准对乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、咖啡因进行含量测定[3]。结果见表3。表3  复方乙酰水杨酸片含量测定 (标示量％) 含量测定结果表明，本品每片含乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚均在标示量的95.0%~105.0%；每片含咖啡因在标示量的90.0%~100.0%，符合规定。

    2.8  稳定性实验

    取本品3批样品，按市售包装（塑料瓶包装），在温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）%的加速条件下放置6个月，在试验期间第1、2、3、6个月末分别对本品性状、鉴别、含量、有关物质、崩解时限进行检测，所有检测项目均符合规定[4]。结果见表4。表4  复方乙酰水杨酸片稳定性试验结果 稳定性试验结果表明该制剂处方设计及工艺改进合理、可行。

　　3  讨论

    3.1  复方乙酰水杨酸片粘冲的主要原因是主药原料在压片过程中，在重压下产生大量热量，使共熔物部分熔化而吸附于冲体表面，造成粘冲。该生产工艺的改进原理是将产生低共熔物之一的药物乙酰水杨酸包裹在辅料PEG4000中，减少了与对乙酰氨基酚的接触率，从而避免了粘冲，同时崩解问题也随即解决。

    3.2  乙酰水杨酸水解受金属离子催化，硬脂酸镁能促使其水解，因而采用尼龙筛制粒和选用吸附有液体石蜡的滑石粉作润滑剂，加入适量的酒石酸能有效地减少其水解，从而保证制剂的质量。

【】
  [1]国家药典委员会． 中国药典（二部）[S]． 北京：化学出版社， 2005：917．

[2]蒋福升，丁志山，吕圭源．聚乙二醇前药的研究进展[J].中国药学杂志，2007（12）： 881-885．

[3]周考文，刘玉红，纪晓琳，等．高效液相法同时测定复方阿司匹林片中各种有效成分及游离水杨酸[J].生命仪器，2005（6）：31-33．

[4]国家药典委员会 ．中国药典（二部）[S]．北京：化学工业出版社，2005 ：附录ⅩIⅩC．