无环鸟苷与丙种球蛋白联合治疗儿童HSE疗效分析

【摘要】  目的 探讨不同剂量无环鸟苷与丙种球蛋白联合单纯疱疹病毒性脑炎的疗效。方法 将40例患儿随机等分成四组，在常规综合治疗的基础上联合应用无环鸟苷与丙种球蛋白，无环鸟苷的剂量分为10 mg/(kg·次)和15 mg/(kg·次)两种，均加入生理盐水100 ml静脉滴注，每8 h 1次;丙种球蛋白的剂量统一为200 mg/(kg·d)。结果 单纯应用无环鸟苷10 mg/(kg·次)组除与单纯应用无环鸟苷15 mg/(kg·次)组间差异无统计学意义外，与其他三组的差异均有统计学意义。联合应用无环鸟苷15 mg/(kg·次)和丙种球蛋白200 mg/(kg·d)组的疗效高于其他三组。结论 联合用药优于单一用抗病毒的药物。在无环鸟苷的用药推荐剂量范围内，适当选择剂量上限用药，再联合应用丙种球蛋白疗效较好。

【关键词】  病毒性脑炎;单纯疱疹病毒;无环鸟苷;丙种球蛋白

单纯疱疹病毒性脑炎(herpes simplex virus encephalitis，HSE)是由单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)引起的中枢神经系统病毒感染性疾病。是常见的散发性致命性脑炎。主要累及大脑颞叶、额叶和边缘系统，引起脑组织出血性坏死和变态反应性脑损害，又称为急性坏死性脑炎或出血性脑炎。HSE在任何年龄均可发病，约2/3病例发生在40岁以后的成人，发病无季节性。国外HSE发病率为4~8/10万，患病率为10/10万，病死率为40%～70%[1]。单纯疱疹病毒性脑炎起病急，症状特异性少，病情凶险，进展快，预后差。即使使用抗病毒药物后病死率仍然高达19%～50%[2]。国内尚缺乏准确的流行病学资料。近年来儿童患本病者呈升高趋势，但治疗方法尚无统一标准。虽然公认无环鸟苷(ACV)为首选用药，但剂量却在5～30 mg/(kg·次)之间波动[3~7]，随意性很大。丙种球蛋白(IVIG)的使用多数也未提及[3~8]。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 2007年7月至2009年7月，湖北民族学院附属儿科共收治单纯疱疹病毒性脑炎患儿40例，其中男28例，女12例，年龄9～14岁，平均9.5岁。入院时病程2～8天，平均3.4天，根据患儿入院顺序的先后将上述病例随机分成四组，每组均为10例，各组在性别、年龄、病程、病情、临床表现上差异无统计学意义(P<0.05)。

　　1.2 诊断标准 (1)急性起病;(2)有感染征象：发热、血象改变;(3)弥漫性脑实质损害症状和体征：不同程度的意识障碍，包括清醒度、意识范围及意识内容的改变;精神症状;神经系统体征，包括抽搐、瘫痪、脑神经麻痹、锥体束征、尿失禁等;(4)脑脊液改变：白细胞和(或)蛋白质轻度或中度增加，细胞学检查呈淋巴细胞反应，免疫球蛋白升高;(5)脑电图异常：在弥漫性异常的基础上有局部或一侧偏瘫;(6)血清及脑脊液疱疹病毒PCR检查均阳性。以上6项中任何4项符合者即可诊断，但第6项必须具备。

　　1.3 实验室检查与影像学检查 外周血白细胞>10.0×109/L 21例，正常19例。全部病例均行腰穿，压力显著增高，脑脊液检查外观均澄清，白细胞数目正常15例，(10～100)×109/L 20例，>100×109/L 5例，脑脊液生化糖和氯化物未见异常，蛋白正常14例，升高26例。全部病例采用间接免疫荧光法检测脑脊液HSV-Ⅰ型IgM阳性35例，HSV-Ⅱ型IgM 阳性5例。经治疗后复查脑脊液HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ型IgM全部转阴。脑电图检查，40例全部异常，均呈弥漫性高波辐慢波，以δ及θ波为主。头颅CT检查40例，正常22例，异常18例，其中颞叶低密度灶8例，额叶低密度灶10例。CT检查正常的22例中，进一步行MRI检查，有15例发现颞叶和(或)额叶异常。

　　1.4 治疗方法 全部患儿确诊后均采用抗病毒药物、类固醇激素联合静滴，甘露醇脱水降压、能量合剂、止惊剂、高压氧、脑活素改善脑循环及促进脑细胞代谢等综合治疗，在此基础上试验组1加用ACV 10 mg/(kg·次)，加入生理盐水100 ml静脉滴注，每8 h 1次，10天为1个疗程，全部患者只用1个疗程;试验组2除了ACV为15 mg/(kg·次)外，其余均与试验组1相同;试验组3则在试验组1的基础上再加用IVIG 200 mg/(kg·d)，入院当天即用，连用3天;试验组4除了ACV为15 mg/(kg·次)外，其余均与试验组3相同。

　　1.5 疗效判断标准 (1)治愈：治疗7天后全部症状体征消失，脑脊液及脑电图恢复正常;(2)显效：治疗7天后主要症状体征消失，脑脊液及脑电图基本恢复正常;(3)好转：治疗7天后主要症状体征，脑脊液及脑电图检查有所好转;(4)无效：治疗后症状体征无改善甚至死亡。

　　1.6 统计学处理 数据分析用SPSS 13.0软件处理，计数资料用χ2检验，计量资料用t检验，等级资料用Ridit分析。

　　2 结果

　　试验组1与试验组2疗效差异无统计学意义，与试验组3和试验组4的差异均有统计学意义;试验组2与试验组3差异无统计学意义，与试验组4的差异有统计学意义;试验组3与试验组4之间差异无统计学意义。从试验组1到试验组4疗效呈现出逐渐升高的趋势(表1)。表1 不同剂量无环鸟苷与丙种球蛋白组合治疗HSE的疗效注：与试验组1比较，*P<0.05;与试验组2比较，△P<0.05

　　3 讨论

　　与其他脑炎相比较，由于单纯疱疹病毒性脑炎的临床症状并不具有特异性，而且病情进展快，不及时预后较差。一旦确诊或者高度怀疑本病时，在常规综合对症支持治疗的基础上，及早足量加用第二代抗病毒药物无环鸟苷是目前通用的治疗方法。该药分子量小，易通过大脑屏障，进入HSV感染细胞后，通过竞争抑制病毒DNA合成，从而阻止病毒合成[9]。由于儿科用药的特殊性，以及无环鸟苷有导致肝肾功能损害及白细胞、血小板减少的不良反应，近年来临床上在使用无环鸟苷时，剂量一般为10 mg/(kg·次)或15 mg/(kg·次)，过低达不到治疗目的，过高容易发生毒副作用。以这两种剂量进行治疗时疗效差异无统计学意义，但在联合应用200 mg/(kg·d)的丙种球蛋白以后，疗效明显提高，且差异有统计学意义。说明联合用药优于单一用抗病毒的药物。虽然单纯应用无环鸟苷10 mg/(kg·次)与15 mg/(kg·次)之间、单纯应用无环鸟苷15 mg/(kg·次)与无环鸟苷10 mg/(kg·次)同200 mg/(kg·d)的丙种球蛋白合用之间、两种剂量的无环鸟苷合用200 mg/(kg·d)丙种球蛋白之间差异无统计学意义，但进一步研究发现，在无环鸟苷的用药推荐剂量范围内，适当选择剂量上限用药，再联合应用丙种球蛋白疗效最好。丙种球蛋白除能中和病原体及其毒素外，还能促进吞噬细胞的吞噬作用，同时也能对病毒感染引起的免疫缺陷状态起调节作用，病毒性脑炎常有继发细菌感染的倾向，丙种球蛋白能提高血清和呼吸道免疫球蛋白水平，对抗细菌的黏附，具有明显的免疫防护及抗感染功效，并有防止因继发感染而导致病毒脑炎加重或病程迁延的作用[10]。

【】
  　1 王雁慧，王雁群，彭雁.复方麝香注射液合阿昔洛韦治疗单纯疱疹病毒性脑炎14例临床观察.中华实用中西医杂志，2005，18(5)：670-671.

　　2 杜强，何培林.阿昔洛韦与α-干扰素联合治疗单纯疱疹病毒性脑炎8例.蚌埠医学院学报，2001，26(3)：237.

　　3 王蔓芝，杨亚玲.婴幼儿单纯疱疹病毒性脑炎临床分析.当代儿科杂志，2000，2(5)：349-350.

　　4 李柳青.小儿单纯疱疹病毒性脑炎15例临床分析.中原医刊，2000，27(2)：40-41.

　　5 梁珍花.小儿单纯疱疹病毒性脑炎13例临床分析.临床医学，2002，22(9)：2-3.

　　6 陈红梅.儿童单纯疱疹病毒性脑炎16例临床分析.内蒙古医学杂志，2004，36(2)：137.

　　7 孙颖，王翠兰，刘持善，等.单纯疱疹病毒性脑炎30例临床特点分析.山东医药，2005，45(19)：32-33.

　　8 张玉玲，孙凤菊.儿童单纯疱疹病毒性脑炎30例临床分析.职业与健康，2007，23(3)：221-222.

　　9 周翠英，熊言佳.滁州市小儿病毒性脑炎135例流行与临床分析.蚌埠医学院学报，2003，28(6)：518-519