槐杞黄颗粒防治支气管哮喘非急性发作期患儿临床研究
作者：吴振起， 黄伟， 赵雪， 白晓红， 王雪峰
【摘要】 目的 观察槐杞黄颗粒对儿童支气管哮喘(简称哮喘)慢性持续期、临床缓解期及咳嗽变异性哮喘患儿的效果。方法 选取200806/200906辽宁中医药大学附属儿科门诊儿童哮喘慢性持续期、临床缓解期及咳嗽变异性哮喘患儿共计242例，采用随机数字表法分为观察组182例、对照组60例;观察组采用基础治疗配合槐杞黄颗粒口服，对照组只采用基础治疗;2个月后观察两组患儿哮喘控制程度、急性期发作程度、中医证候变化、免疫功能情况。结果 观察组患儿哮喘日间症状发作程度、咳嗽症状较对照组明显减轻，急性发作次数明显少于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05);观察组患儿中医证候较对照组改善明显，其中手足心热、盗汗、低热、便干、自汗与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05);20例观察组患儿免疫球蛋白IgG、抑制性T淋巴细胞、总B淋巴细胞治疗前后自身比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 槐杞黄颗粒可以减轻儿童哮喘慢性持续期、临床缓解期及咳嗽变异性哮喘患儿的哮喘发作程度，改善患儿中医证候，减少急性发作次数，改善其免疫功能。
【关键词】 哮喘/中医药疗法; 哮喘/预防和控制; 槐杞黄颗粒/治疗应用; 儿童
支气管哮喘(简称哮喘)是多种细胞，包括炎性细胞(嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞)、气道结构细胞(气道平滑肌细胞和上皮细胞等)和细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病[1]。作为儿童期最常见的慢性疾病，近十余年来其患病率有明显上升趋势，严重影响儿童的身心健康，也给家庭和社会带来沉重的精神和负担。根据全球哮喘防治创议(GINA方案)儿童哮喘采用阶梯式治疗方案进行长期治疗与管理。虽然激素的规范使用在儿童哮喘急性发作期已取得明显治疗效果，但在慢性持续期、临床缓解期及咳嗽变异性哮喘患儿，由于其临床症状与体征不典型，家长往往忽视对其的继续治疗，导致治疗效果不稳定。如何巩固疗效，维持患儿病情长期稳定，提高其生活质量已成为临床研究的重点。
自200806/200906本院儿科选取儿童哮喘慢性持续期、临床缓解期及咳嗽变异性哮喘(中医辨证均属气阴两虚型)患儿242例，观察基础治疗及配合槐杞黄颗粒口服的临床疗效，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 病例均来源于200806/200906辽宁中医药大学附属医院儿科门诊。病例共计242例，其中男147例，女95例;年龄1～3岁12例，～7岁110例，～14岁120例。将两组患儿按随机数字表法分为观察组182例，其中男114例，女68例;年龄1～3岁10例，～7岁85例，～14岁87例;慢性持续期69例，临床缓解期78例，咳嗽变异性哮喘35例;对照组60例，其中男33例，女27例;年龄1～3岁2例，～7岁25例，～14岁33例;慢性持续期28例，临床缓解期32例。两组患儿在性别、年龄、分期、病情等方面差异均无统计学意义(P=0.316>0.05)，具有可比性。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准 符合2008年中华医学会儿分会呼吸学组修订的诊断标准[1]。
1.2.2 中医诊断标准 参照国家中医药管理局1994年颁布的行业标准《中医儿科病证诊断疗效标准》[2]及《儿科疾病中西医治疗》[3]制定气阴两虚证型诊断标准。
1.3 纳入标准 (1)符合儿童哮喘西医诊断标准、中医辨证标准，且为慢性持续期、临床缓解期患儿及咳嗽变异性哮喘患儿;(2)年龄1～14岁者;(3)患儿父母或其他法定监护人均知情同意。
1.4 排除标准 (1)儿童哮喘急性发作期患儿;(2)由其他严重原发性疾病，或肿瘤、呼吸道异物、结核、寄生虫感染等原因引起的喘息患儿;(3)合并有严重营养不良、佝偻病、重症肺炎及心、肝、肾、造血系统等严重原发疾病、消耗性疾病者;(4)过去12个月内使用其他免疫调节剂或相关中药治疗的患儿;(5)对本中药已知成分过敏者。
1.5 剔除标准 (1)不符合纳入标准或符合排除标准者;(2)患儿不能合作或正在参加其他药物试验;(3)未按规定用药，或未完成疗程而中断治疗者;(4)受试者依从性差，根据医生判断，容易造成失访者，或资料不全影响疗效判断者。
1.6 治疗方法 基础治疗：根据GINA方案均常规吸入糖皮质激素。观察组：基础治疗配合槐杞黄颗粒(商品名：还尔金，启东盖天力药业有限公司，国药准字B20020074)口服。其主要成分：槐耳菌质、枸杞子、黄精，每包10 g。剂量：1～3岁，1/2袋每日早晚口服;>3岁，1袋每日早晚口服;疗程2个月。期间急性发作者，在急性发作缓解后(5 d内)继续服药，顺延用药时间，疗程2个月;对照组：只采用基础治疗，疗程2个月。
1.7 观察指标
1.7.1 哮喘控制程度 以日间症状发作次数、夜间症状发作次数、日间症状发作程度、夜间症状/觉醒程度计分表示。
1.7.2 急性期发作程度 以呼吸急促、咳嗽、肺部哮鸣音、急性发作次数计分表示。
1.7.3 中医证候计分情况 根据患儿气阴两虚型各项中医证候计分表示。
1.7.4 免疫功能 包括血清免疫球蛋白、T淋巴细胞亚群。免疫球蛋白采用免疫比浊测定法，T淋巴细胞亚群采用流式细胞仪测定。
1.8 疗效判定
1.8.1 疾病疗效判定标准 参照[1]拟定，(1)临床控制：经服药2个月后，6个月内未复发者;(2)显效：服药2个月后，6个月内发作次数减少2/3者;(3)有效：服药2个月后，6个月内发作次数减少1/3者;(4)无效：服药后症状未见好转或加重者。
1.8.2 中医证候疗效评价标准 (1)临床痊愈：症候积分值减少率>95%;(2)显效：症候积分值减少率>70%、≤95%;(3)有效：症候积分值减少率>30%、≤70%;(4)无效：症候积分值减少率≤30%。
1.8.3 急性发作程度评分标准 见表1。表1 哮喘患儿急性发作程度评分标准
1.9 知情同意 患儿父母或其他法定监护人均口头知情同意。
1.10 统计学方法 采用SPSS 11.0统计软件进行分析，计量资料以±s表示，率的比较采用χ2检验;如资料符合正态分布且方差齐，采用两样本配对t检验，不符合正态分布者采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
除观察组6例患儿、对照组7例患儿被剔除外，本研究对229例患儿进行了符合方案集(PPS)数据分析，其结果如下。
2.1 两组患儿临床疗效比较 见表2。表2 两组患儿临床疗效比注：与对照组比较，aχ2=44.592，P=0.000<0.05。
2.2 两组支气管哮喘患儿中医证候疗效比较 见表3。表3 两组患儿中医证候疗效比较注：与对照组比较，aχ2=88.626，P=0.000<0.05。
表2，3结果说明，观察组患儿临床总体疗效及中医证候改善方面均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。
2.3 两组支气管哮喘患儿治疗前后哮喘控制程度比较 见表4。表4结果说明，观察组患儿日间症状发作程度较对照组明显减轻，其差异有统计学意义(P<0.05);而在日间症状发作次数、夜间发作次数及夜间觉醒程度方面与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。表4 两组患儿治疗前后哮喘控制程度比较注：与对照组比较，aZ=2.506，P<0.05。
2.4 两组患儿治疗前后哮喘急性发作程度比较 见表5。表5 两组患儿治疗前后哮喘急性发作程度比较注：与对照组比较,aZ=2.342，1.992,P<0.05。
表5结果说明，观察组患儿咳嗽症状较对照组明显减轻、急性发作次数较对照组明显减少，其差异均有统计学意义(P<0.05);而观察组在呼吸急促、肺部听诊方面与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。
2.5 两组患儿前后中医证候比较 见表6。表6 两组患儿治疗前后中医证候比较注：与对照组比较，aZ=-3.779，-2.585，-2.018，-3.115，-4.145,P<0.05。
表6结果说明，观察组患儿在哮喘临床缓解期中医证候改善方面，手足心热、盗汗、低热、便干、自汗较对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。
2.5 观察组20例患儿治疗前后免疫功能变化 观察组中58例患儿进行了治疗前免疫功检测，槐杞黄颗粒口服2个月后，20例患儿进行了免疫功能的复查,见表7，8。表7 观察组20例患儿治疗前后血清免疫球蛋白变化注：与治疗前比较，aZ=-2.833，P<0.05。表8 观察组20例患儿治疗前后T淋巴细胞亚群变化注：与治疗前比较，aZ=-0.446，1.706,P<0.05。
表7，8说明槐杞黄颗粒可改善哮喘患儿免疫功能，其治疗前后自身比较差异有统计学意义(P<0.05)。
3 讨论
儿童哮喘具有病程长、反复发作、迁延难愈的特点。根据GINA方案，哮喘控制治疗应越早越好，且应坚持长期、持续、规范、个体化治疗原则。慢性持续期、临床缓解期的哮喘患儿应以防止症状加重和预防复发为主;咳嗽变异性哮喘患儿应以治本，抗复发，防演变为典型哮喘为原则，均符合中医“治未病”“急则治标、缓则治本”的治疗理念。中医学认为哮喘发作的主要内因是肺、脾、肾三脏不足，感受外邪后，痰随气升，气因痰阻，相互搏结，阻塞气道，即发为哮喘。而气道高反应的重要病理基础就是痰饮内伏，即中医所谓“夙根”。
明·张介宾《景岳全书·喘促》说“喘有宿根，遇寒即发，或遇劳即发者，亦名哮喘。”因于肺者，肺气不足，卫外不固，易为外邪所侵，肺失宣肃，不能布津，水津停滞为痰;因于脾者，脾虚，运化失职，聚湿成痰，且患儿多有湿疹、虚胖、面白光、易泻等脾虚湿盛的表现;因于肾者，肾虚气化不行，无力蒸化水液，聚液生痰。可见痰饮的形成宜与与肺、脾、肾三脏功能失调有关。小儿具有“肺常不足、脾常不足、肾常虚”“阳常不足、阴常有余”的生理病理特点。脾气虚，运化失健，痰湿水饮内伏;肺气虚，易感外邪，引动伏痰;肺肾阴虚则生内热，感寒即发病，导致儿童哮喘中气阴两虚型多见。在前期冬病夏治伏九贴敷防治小儿咳喘病的流调中发现，4 818例参加调查人群中哮喘患儿计928例(占19.3%)，其中中医辨证属气阴两虚型占59.6%，也证明气阴两虚型哮喘患儿在临床较为常见。
槐杞黄颗粒中槐耳味辛，性平，无毒，能治风，破血，益力，功擅益气强壮;枸杞子性味甘平，入肝肾经，滋肾，润肺，补肝，明目;黄精性味甘、平，入肺脾肾经，擅补中益气，润心肺，强筋骨。三药合用，既益气，又滋阴。配伍于一方之中，补气而不致滞气，养阴而不过于滋腻，平补气阴，益五脏精气，滋脏腑阴津。本研究中两组患儿总体疗效比较差异明显，说明基础治疗配合槐杞黄颗粒口服，可针对气阴两虚型，提高其慢性持续期、临床缓解期及咳嗽变异性哮喘患儿显效率。
医学认为具有特应性体质的个体如湿疹、鼻炎等是哮喘的高发人群[4]。儿童哮喘为多基因遗传，且与后天环境等因素关系密切，而遗传因素的多样性和后天因素的复杂性使个体体质存在明显差异。中医认为小儿体质与哮喘的发生、证型转化、诊疗用药及预后息息相关[5]。而人的体质既具有稳定性，又具有可变性，通过应用相关药物干预可以使人的体质偏颇状态得到改善与调整，从而恢复健康[6]。气阴两虚型哮喘患儿，在体质类型表现中以气阴两虚复合体质多见。如能在其慢性持续期、临床缓解期进行相关体质调整，可从根本上防止哮喘的反复发作，亦符合哮喘的个体化治疗原则。小儿肺脏娇嫩，患儿咳喘日久，耗伤肺阴，则见手足心热、盗汗、低热等阴虚表现;肺脾气虚，营卫失和，卫表失固，则自汗，气虚，运化无力，则见便干等表现。槐杞黄颗粒中槐耳偏于益气，枸杞子偏于滋阴，黄精气阴并补，药味虽不多，而对整体之气阴两虚的体质状态具有照顾全面，强壮补养之功效。本研究结果也显示，配合应用槐杞黄颗粒，可明显改善患儿中医证候，其中以手足心热、盗汗、低热、便干、自汗等气阴两虚的主症改善更为显著。
哮喘是一种慢性气道变态反应性炎症，T淋巴细胞在其发病过程中发挥重要的免疫调作用[7]。T淋巴细胞按细胞表面抗原分为CD4细胞和CD8细胞等，按免疫功能分为辅助性T细胞(Th)、抑制性T细胞(Ts)和细胞毒T细胞(Tc)亚群。CD3是成熟T细胞的表面标志，CD4分子表达在Th细胞表面，CD8分子多表达在Ts和Tc细胞。T淋巴细胞通过分泌的多种细胞因子间的相互作用在哮喘发病机制中起免疫调节作用。辅助性T淋巴细胞(Th，CD4)可分为Th1和Th2细胞，前者分泌IFN?γ，灭活细菌和病毒，后者分泌IL?4，IL?5，IL?10和IL?13，驱动体液免疫。1986年Mosmann率先提出了哮喘发病的“Th2假说”，此后，研究者从哮喘患者外周血、支气管肺泡灌洗液(BALF)、痰液，甚至呼出气体中均检测到了Th2类细胞因子的升高[8,9]以及Th2细胞的过度分化[10]，从而进一步支持了“Th2假说”。自20世纪80年代以来，“Th1/Th2”的偏移可能是导致哮喘气道炎症发生发展关键因素的认识已在哮喘发病机制学说中占据了主导地位。而B淋巴细胞介导体液免疫，产生免疫球蛋白IgA，IgG，IgM等。大多数抗原物质在刺激B淋巴细胞形成抗体过程中，需T淋巴细胞的协助。在某些情况下，T淋巴细胞亦有抑制B淋巴细胞的作用。如因感染、辐射、胸腺功能紊乱等因素的影响T淋巴细胞功能降低时，B淋巴细胞因失去T淋巴细胞的控制而功能亢进,就可能产生大量自身抗体，并引起各种自身免疫性疾病。
现代药理研究认为，槐耳菌质是槐耳菌丝中经固体发酵工程生产的新真菌类药物，其主要成分槐耳菌质多糖(PS?T)是6种单糖组成的杂多糖，结合18种氨基酸构成的蛋白质，并含有矿物质元素。PS?T为活性很高的生物反应调节剂，能激发机体兔疫系统中诸多环节，从而提高机体的免疫力[11]。本研究结果中观察组20例患儿自身前后免疫功能对照中，CD8较治疗前减低明显，CD4与CD8的比值增加，总B淋巴细胞较治疗前减低明显，与PS?T免疫作用机制促进T淋巴细胞分裂、增殖、成熟、分化，调整CD4与CD8的比例，增强体液免疫的研究结果相一致。免疫球蛋白IgG是血清主要的抗体成分，约占血清免疫球蛋白的75%。IgG的功能主要是在机体免疫中起保护作用，有抗细菌、病毒的能力，能有效地预防相应的感染性疾病。槐杞黄颗粒获得的良好治疗效果可能与患儿机体免疫球蛋白IgG提高有关，不仅减轻患儿急性发作中咳嗽症状，更减少了呼吸道感染的次数。而CD3，CD4，NK细胞，IgA，IgM自身治疗前后对照无明显差异，可能与样本量较少有关。
在儿童哮喘的防治中，现代医学强调预防为主，早期诊治。而中医学早在两千多年前的《黄帝内经》中就提出“不治已病治未病”的防病养生策略，它包括未病先防、既病早治，已病防变、瘥后防复等多方面的内容。这就要求医者不但要治病，而且要防病;注意及时掌握疾病的演变趋势，防止其转变加重;并防止疾病的复发及治愈后遗症。这样才能掌握治病的主动权，达到“治病十全”的“上工之术”。元代医家朱丹溪言哮喘治疗：“未发以扶正气为要，已发以攻邪为主。”后世医家也多依此将哮喘分为发作期、缓解期辨证治疗。根据GINA方案，儿童哮喘采用长期阶梯疗法治疗。在哮喘患儿间歇发作期、轻度发作期及咳嗽变异性哮喘的治疗中并不需要长期吸入糖皮质激素治疗，因此对于此类患儿配合中药槐杞黄颗粒口服，填补了阶梯治疗方案中西药治疗的空白。本研究结果中，观察组21例患儿总B淋巴细胞、Ts治疗前后自身对照差异明显，说明槐杞黄颗粒能有效改善患儿免疫功能，减少患儿发病次数，符合中医已病防变、瘥后防复的理念，从而将儿童哮喘的防、治融为了一体。
目前国际公认的哮喘治疗GINA方案，由于医疗设计成本较高，患儿家庭负担较重;同时很多患儿不能正确地掌握激素吸入疗法;亦有部分家长因担心长时间激素吸入带来的声音嘶哑、喉炎等副反应而难以坚持治疗，导致GINA方案在全球范围的应用并不十分理想。而中医对哮喘的认识具有悠久的，积累了丰富的防治经验;中医药又具备多途径、多靶点的整体治疗优势，可以缓急俱调，标本兼顾，毒副反应较少，容易为患儿及家长接受。故可在临床上进一步推广应用。
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