重组人生长激素对结直肠癌根治术后血浆蛋白的影响

                    作者：梁水权 吕益中 王羲中 王育

【摘要】  目的 研究重组人生长激素(rhGH)对结直肠癌患者术后代谢、营养状态和术后切口愈合的影响。方法 前瞻性地将82例结直肠癌患者随机分为组（43例）和对照组（39例），治疗组手术后第1 d开始皮下注射rhGH，对照组给予安慰剂，共用7 d，分别在术前及术后3 、7、14 d检测血浆白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)及转铁蛋白(TF)水平。记录切口愈合情况。结果 治疗组术后7 d和术后14 d的ALB、PA及TF水平均高于对照组(P<0.05)，而对照组术后7 d和术后14 d的ALB、PA及TF水平高于术前和术后第3 d(P<0.05)。治疗组术后切口愈合不良14例，对照组术后切口愈合不良24例；治疗组的切口愈合不良明显低于对照组(P<0.05)。结论 结直肠癌根治术后的患者早期予以皮下注射rhGH可促进合成代谢、改善营养状态以及减少切口愈合不良的发生。

【关键词】  重组人生长激素；结直肠癌；代谢；并发症

    [Abstract]  Objective  To investigate the effect of recombinant human growth hormone (rhGH) on metabolism, nutritional state and complications in patients after radical resection of colorectal cancer. Methods  A total of 82 cases of colorectal cancer underwent radical resection were prospectively divided into treat group (43 cases) and control group (39 cases). The subcutaneous injection of rhGH was admitted 1 day after operation in treat group for 7 days, and placebo was given in control group. The levels of plasm albumin (ALB), prealbumin (PA) and transferring (TF) were detected before operation, 3 days, 7 days and 14 days after operation. The condition of wound healing were noted. Results  The levels of ALB, PA and TF were higher in treat group than that of control group 7 days and 14 days after radical resection (P<0.05), and in control group, the levels of ALB, PA and TF 7 days and 14 days after operation were higher than that before and 3 days after radical correction(P<0.05). There were 14 cases of poor wound healing and 21 cases with complications in treat group, of poor wound healing  in control group(P<0.05).Conclusion  The application of rhGH early after radical resection for colorectal cancer can promote anabolism, improve nutritional state.

    [Key words]    Recombinant human growth hormone(rhGH); Colorectal cancer; Metabolism; Complications

    结直肠癌是常见的恶性肿瘤，根治性切除术是目前唯一有可能治愈结直肠癌的方案，该手术创伤大，患者能否顺利度过术后应激期是治疗的关键因素之一。应激状态下的高分解代谢往往伴随着蛋白合成下降和免疫功能受到抑制，而且许多与手术相关的并发症都发生于应激阶段［1, 2］。重组人生长激素( recombinant human growth hormone, rhGH)能减轻创伤及感染后应激反应、抑制分解代谢、促进蛋白质合成和恢复正氮平衡[3]。我们对2004年1月至2007年12月在本院接受结直肠癌根治术的82例患者规范应用rhGH，现对治疗的情况进行前瞻性分析，探讨rhGH对大肠癌根治术后代谢、免疫状态的影响和术后切口愈合不良的防治作用。

    1  资料和方法

    1.1  一般资料  82例结直肠癌患者，男51例，女31例。年龄34～79岁,平均年龄53.6±8.6岁，中位年龄52.5岁。右半结肠癌29例（盲肠癌15例，升结肠癌10例，结肠肝区癌肿4例），横结肠癌14例，左半结肠癌27例（结肠脾区4例，降结肠癌9例，乙状结肠癌14例），直肠癌12例，3例为两个癌肿同时发现。黑便46例次，大便变细25例次，大便习惯改变38例次，合并肠梗阻43例次，表现为恶液质13例次，63例出现两种以上的症状。

    1.2  病理和手术  所有患者术前均行结肠镜检查并活检证实结直肠癌，其中高分化腺癌25例,中分化腺癌18例,低分化腺癌31例，未分化癌8例。按1986年结肠癌UICC的分期标准[4], T2期30例,T3期38例，T期14例。所有患者均术前常规准备，按日本结直肠癌临床病理规定[5]行D3式廓清术，术后由高年资主治医师解剖肿瘤标本，触诊法寻找淋巴结并完整游离,根据解剖部位对各组淋巴结进行分类标识分组，以进一步确定临床分期。

    1.3  分组  所有患者明确诊断后，进行随机分组，其中43例为治疗组，39例为对照组，两组患者平均年龄、性别、手术方式差异无统计学意义，资料具有可比性，见表1。所有患者术前均有明确的诊断及手术指征，且无明显的心、肺、肝、肾功能障碍，无甲亢以及糖尿病等代谢性疾病，无全身性非特异性感染，无免疫系统疾病。 表1  患者一般情况及手术方式

    1.4  术后治疗  入院后按照公式标准体重（kg），男性患者：身高（cm）-100；女性患者：身高（cm）-105。全部患者术后禁食期间按标准体重给予全胃肠外均衡营养支持(每天热量约为20～25 kcal/kg)。治疗组患者于手术后第1 d开始，每天皮下注射思真8 U；对照组给予安慰剂(生理盐水2 mL皮下注射)，共用7 d[3]。

    1.5  主要观察指标  分别在术前及术后3 、7 、14 d 检测血浆白蛋白(albumin, ALB)、前白蛋白(prealbumin, PA)及转铁蛋白(transferring, TF)水平。隔日皮肤切口换药，观察切口愈合情况,记录切口最后愈合登记(甲、乙、丙3 级) 及术后切口愈合情况。

    1.6  统计分析  所有计量资料的描述采用均数±标准差（±s），治疗组和对照组间均数比较应用独立t检验进行统计学比较，治疗组前后比较采用t检验进行统计学比较，非正态分布计数资料组间比较用Mann-Whitney U检验。计数资料采用χ2检验或R×C列联表卡方检验，n≤5的计数资料采用采用精确Bayes检验法进行统计学比较，数据经SPSS11. 0软件分析，α设定为0.05。所有数据均在计算机SPSS13.0统计软件上进行运算。

    2  结  果

    2.1  治疗组和对照组的血浆蛋白质水平  经独立样本的t检验，两组患者术前和术后ALB、PA及TF水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗组术后7 d和术后14 d的ALB、PA及TF水平均高于对照组。经配对t检验，而对照组术后7 d和术后14 d的ALB、PA及TF水平高于术前和术后第3 d，具体见表2。表2  两组患者根治术前后血浆ALB、PA及TF的变化注：▲治疗组和对照组比较，P<0.05；★对照组术后7 d和术后14 d与术前和术后3 d比较，P<0.05

    2.2  两组患者切口愈合情况  治疗组43例患者中，术后单纯切口红肿6例，切口液化4例，切口感染2例，血肿1例，缝合不当裂开1例（筋膜或肌肉鞘膜层裂开）。切口敞开长度短于5 cm者5例，5～10 ｃｍ者2例,11～15 ｃｍ者1例。切口敞开达部分皮下脂肪层4例，达腹直肌前鞘或腹外斜肌筋膜3例，达腹膜外1例。对照组39例患者中，术后单纯切口红肿11例，发生切口液化7例，血肿1例，切口感染5例。切口敞开长度短于5 cm者7例，5～10 ｃｍ者5例，11～15 ｃｍ者1例。切口敞开达部分皮下脂肪层7例，达腹直肌前鞘或腹外斜肌筋膜4例，达腹膜外1例，全层敞开1例。经R×C列联表卡方检验，治疗组的切口愈合情况明显优于对照组(P<0. 05) ，见表3。表3  两组患者切口愈合情况注：治疗组的切口愈合和对照组相比较，P<0.05

    3  讨  论

    结直肠癌根治性切除手术属于普外科较大型手术，术前部分患者合并一定程度的营养不良甚至恶液质，手术创伤较大，术后早期患者处于应激状态，机体释放出大量分解激素及炎性介质，神经、内分泌及免疫系统功能相对失衡，使机体处于负氮平衡，造成术后免疫降低及创面愈合延迟[6,7]。

    理论上，合理的胃肠外营养支持通过输入外源性营养底物，可以减少机体自身营养物损耗，从而改善营养状况[8,9]。但临床应用发现，单纯的营养支持仅有限地影响体细胞总体的丢失，可一定程度阻止蛋白降解，而不能刺激蛋白合成[6]。而且，由于单纯营养支持不能改变应激状态下的代谢异常，机体对外源性营养素存在利用障碍[7]。因此，对于高应激状态的患者，单纯营养支持不能从根本上逆转负氮平衡，难以合成有利于术后恢复的主要蛋白质。本研究发现，在单纯给予全胃肠外营养的结直肠癌患者，术后以ALB、PA和TF为代表的血浆蛋白呈逐渐下降趋势，后期恢复缓慢，而且术后切口愈合不良对应较高。

    有研究表现，rhGH可改善高分解代谢使蛋白质分解减少，缓解创伤所致的肠黏膜屏障损害，减少细菌和内毒素易位；亦可通过增强肝脏白蛋白mRNA表达而促进血浆白蛋白的合成[3,10]。本研究采用术后给予rhGH皮下注射，前瞻性地分析了结直肠癌术后患者的血浆蛋白和恢复情况，发现经rhGH后血浆ALB、PA和TF在术后3天内略微下降外，很快恢复到术前相对正常的水平，说明rhGH可逆转负氮平衡，能促进机体内源性蛋白的合成。

    有研究发现，胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, IGF)可促使创伤组织代谢加强，细胞外间质合成能力及组织愈合能力增强，从而可增强切口的抗感染和抗张力能力[11]；而rhGH可上调肝细胞IGF的mRNA以及创伤组织细胞IGF受体表达[12]。通常手术后应激状态下，细胞因子和炎症介质如IL-1、IL-6、TNF-α以及TNF可抑制肝细胞IGF的mRNA的表达，导致机体IGF水平下降，这不利于术后恢复和创伤修复[7,13]。所以补充rhGH可以提高IGF水平，促进创伤愈合。本研究发现，使用rhGH后，患者切口愈合不良的发生率治疗组低于对照组，其主要原因可能是治疗组患者蛋白合成增加、营养状态和免疫水平上调。

    总之，结直肠癌根治术后的患者早期予以皮下注射rhGH可促进合成代谢、改善营养状态以及减少切口愈合不良的发生。

【】
  ［1］Wu CW, Hsiung CA, Lo SS, et al. Randomized clinical trial of morbidity after D1 and D3 surgery for gastric cancer[J]. Br J Surg, 2004,91(3): 283?287.

［2］Bamias A, Xanthakis I, Pavlidis N, et al. Prognostic factors in patients with colorectal cancer receiving adjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy: a pooled analysis of two randomized studies[J]. Int J Gastrointest Cancer, 2005, 36(1):29?38.

［3］许宝华, 孙海晨, 吴学豪, 等. 重组人生长激素对胸部外伤老年患者蛋白质代谢的作用[J]. 中华急诊医学杂志, 2005,14(11):904?906.

［4］Leibl S, Tsybrovskyy O, Denk H. How many lymph nodes are necessary to stage early and advanced adenocarcinoma of the sigmoid colon and upper rectum[J]. Virchows Arch,2003,443(2):133?138.

［5］Koyama Y, Kotake K. Overview of colorectal cancer in Japan: report from the Registry of the Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum[J]. Dis Colon Rectum,1997,40(10Suppl):S2?9.

［6］陈思曾, 林永. 谷氨酰胺强化肠外营养支持对结肠癌老年患者术后并发症的影响[J]. 福建医科大学学报, 2004, 38(1): 96?98.

［7］李洪光, 王子明. 重组人生长激素对老年人骨盆骨折蛋白质代谢及免疫功能的影响[J]. 创伤外科杂志, 2007, 9(5): 418?420.

［8］Ooi SE, Chen GW, Chou CT. Adequate nourishment through total parenteral nutrition treatment may augment immune function in patients with colon cancer［J］. Arch Med Res,2004,35(4):289?293.

［9］毛一雷, Bruce R. 当前外科病人营养支持中的几个观点[J]. 实用外科杂志, 2000, 20(4): 250?251.

［10］Yi C, Cao Y, Wang SR, et al. Beneficial effect of recombinant human growth hormone on the intestinal mucosa barrier of septic rats［J］. Braz J Med Biol Res, 2007, 40(1): 41?48.

［11］Hashizume K, Suzuki S, Komatsu A, et al. Administration of recombinant human growth hormone normalizes GH?IGF1 axis and improves malnutrition?related disorders in patients with anorexia nervosa［J］. Endocr J, 2007, 54(2): 319?327.

［12］Cao J, Luo SM, Liang L, et al. Effects of parenteral nutrition without and with growth hormone on growth hormone/insulin?like growth factor?1 axis after hepatectomy in hepatocellular carcinoma with liver cirrhosis［J］. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2007, 31(6): 496?501.

［13］Jeschke MG, Herndon DN, Finnerty CC, et al. The effect of growth hormone on gut mucosal homeostasis and cellular mediators after severe trauma［J］. J Surg Res, 2005, 127(2): 183?189.