多原发性结直肠癌的研究进展

【关键词】  多原发性结直肠癌

多原发结直肠癌(multiple primary colorectal carcinoma, MPCC)是指结直肠发生的≥2个的互不相连的原发癌灶，在6个月以内发现的≥2个的原发癌灶称同时性多原发性结直癌(synchronous colorectal carcinoma, SCC)，6个月以上发现的≥2个的原发癌灶称异时性多原发性结直癌(metachronous colorectal carcinoma,MCC)。

    MPCC是一种少见的肠道外科疾病。何建军对人多原发结直肠癌的荟萃分析表明，其发生率约为2.9％[1]。近年来，由于认识的提高及全结肠纤维镜的普及应用，该病早期发现率有上升趋势[2]。

    1  病因学及危险因素

    SCC的发病原因不甚清楚, SCC是起源于单一细胞克隆还是来自不同的细胞改变，目前尚未明确。Kouichi等[3]通过研究P53基因突变, 发现同一个体SCC中不同的癌灶具有不同的基因突变特征，认为SCC属多中心的细胞起源。Koness等[4]检测15例SCC病人的P53和Ki?ras基因突变，认为大部分SCC是同一细胞克隆起源。

    越来越多的研究[5～7]表明，MPCC的发生与肿瘤抑制基因（如MLH1、CDKN2A、MGMT等）的微卫星不稳定性有关，启动子CpG 岛的甲基化，使得抑癌基因失活，肿瘤细胞增殖失去控制。

    随着肿瘤病及分子生物学的，已经证实SCC与结直肠多发腺瘤等良性疾病密切相关，SCC合并良性腺瘤的几率明显高于单发结直肠癌，既往有同时性结直肠肿瘤或息肉病史的患者日后发生MCC的几率明显升高[8?10]。张常华[8]等报道SCC的第二原发癌以腺瘤恶变多见，MPCC患者息肉并发率为33％, 显著高于单发组（16％），提示本病与结直肠多发性腺瘤样息肉癌变有一定关系。许多回顾性研究表明[1,8,11]，MPCC似乎更常见于右半结肠。Gervaz等[11]统计5006例结直肠癌患者发现，第一癌位于脾曲近端的结直肠癌患者更容易发生MCC。

    2  诊  断

    综合[1,8,9,12]，MPCC的诊断标准可归纳为：(1)每个癌必须独立存在；(2)病理类型可相同或不同；(3)癌灶间隔有正常组织和移行带；两处病变一般间隔正常肠壁5 cm以上；(4)明确排除转移和复发；(5)严格排除家族性腺瘤性息肉病和溃疡病性结肠炎癌变患者。第二原发癌在第一原发癌半年内发生称为同时性癌，若在半年后发生称为异时性癌。

    MPCC可发生于结直肠的任何位置，不同文献的报告不尽相同，但以直肠、乙状结肠、升结肠多见。Das等[1.5]了其中心1988～1992年间共1004例MPCC病例特点，结果发现第二原发癌最常见于右半结肠，占49％，左半结肠次之，为35.3％，直肠约占15.7％。因此，结直肠肿瘤患者应强调全结肠检查，以免遗漏合并同时性病变。

    MCC的诊断并不困难，仔细的体检和合理的辅助检查，绝大部分的病例可得到及时的诊断。但对于SCC，诊断的准确率却并不理想。为提高SCC的诊断率，除强调术前全面检查外，亦提倡术中仔细探查，必要时使用术中结肠镜检。纤维结肠镜可对结肠进行全面检查，发现微小病灶，进行活检明确病理性质，对结肠息肉进行电灼，是诊断SCC的最可靠方法，Kim等[13]采取术前或术中结肠镜检的方法对316例结直肠癌患者进行全面检查，结果发现，39.2％的病例合并结直肠同时性病变（包括腺瘤和癌），5.4％合并SCC，部分病例因此需要临时更改手术方案。

    尽管如此，仍有部分SCC未能得到及时诊断。根据何建军的研究[1]，SCC术前纤维结肠镜诊断率55.2％，术中探查诊断率37.5％，术后标本诊断率15.7％；MCC术前纤维结肠镜诊断率94.8％。造成SCC漏诊原因可能在于：(1)结肠远端癌造成肠腔狭窄，使肠镜及钡剂通过困难，梗阻近端病灶不能发现；(2)临床医师经验不足，满足于一处病灶的发现，未对全结直肠进行详细检查，忽视了其并发结肠癌的可能性[13]。因此，临床医师应对SCC有充分的认识，结合其它检查手段如超声及CT检查以提高术前诊断率。

    3  外科治疗

    MCC与单发结直肠癌在治疗原则上无明显差异，在达到肿瘤根治的前提下保留尽可能多的结直肠肠管，尤其是保留回盲瓣及肛门括约肌的正常功能，并做相应区域的淋巴结清扫。与病理科医师充分合作，争取于术前获得明确的病理诊断，对无明确转移征象的病人采取积极手术治疗。

    关于SCC 的外科治疗还存在一定分歧，目前主流[12,14～16]认为应常规全结肠或次全结肠切除，特别是对合并结直肠腺瘤的患者，以避免MCC的发生。对于局限于同一肠段的SCC，可以行标准的根治术或扩大范围的根治性切除术。对癌灶相距较远的SCC及合并多发腺瘤性息肉或有家族遗传史的病人，一般主张行结肠次全切除或结肠全切除术，并行回直肠吻合。Easson等[16]主张SCC应行结肠次全切除，并且认为此举可免除日后的结肠镜筛查。

    4  病  理

    MPCC的病理类型以腺癌最多，与单发结直肠癌一致。如前述，MPCC与结直肠腺瘤之间有密切关系。结直肠腺瘤可单发或多发，多发腺瘤则可能同时癌变或异时癌变，有较多机会成为MPCC。何建军[1]的研究表明60. 6%MPCC有相同的组织学类型,其中腺癌占89. 2% ,腺瘤癌变占8. 4%。结直肠腺瘤在MPCC中有很高伴发率。

    MPCC与单发结直肠癌在分化程度、Dukes分期无明显差别[8] ，SCC第一原发癌与单发癌在发生部位、分化程度、T NM分期、形态学及淋巴侵袭上无明显差异[12]。但SCC第二原发癌的临床分期要好于第一原发癌[12,17]。Oya 等[12]的研究认为，第二原发癌在肿瘤类型、体积、浸润深度、以及淋巴结转移等方面均较第一原发癌为好。

    5  预  后

    MPCC的预后良好，其5年生存率与单发结直肠癌相当[1,8,18,19]。何建军的研究[1]表明，SCC总的3、5 、10、15年生存率分别为64.3 %、44.6 %、26.3 %和9.4％，MCC则为69.6 %、59.2 %、45.0%和36.7％，

    Oya[12]等统计的SCC术后生存率明显低于单发癌，他们认为这可能与SCC易于发生远处转移有关。如果在统计中加入第一原发癌的临床病理分期及根治性手术的切除率等因素，SCC的生存率不会低于单发癌。生存率的高低取决于第一原发癌的病理分期及切除率。

    综上所述，MPCC是一种少见的肠道外科疾病。其发病原因目前仍未明确。MCC的诊断并不困难，SCC的诊断有时却并不容易，MCC的诊断并不困难，SCC的诊断有时却并不容易，临床医师应提高认识及重视程度，合理使用各种诊断手段，提高其诊断率，争取做到早期诊断，早期。MPCC的治疗以手术为主，其术后生存率与单发结直肠癌相当。

【】
  ［1］何建军.人2025例多原发结直肠癌荟萃分析［J］. 中华胃肠外科杂志, 2006, (3):225?229.

［2］Das A, Chak A, Cooper GS. Temporal trend in relative risk of second primary colorectal cancer［J］. Am J Gastroenterol, 2006,101(6):1342?1347.

［3］Kouichi E, Takashi Y, Tatsuo K, et al. Discordance of P53 Mutations of Synchrnous Colorectal Carcinomas［J］. Mod Pathol, 2000,13:131?139.

［4］Koness RJ, King TC, Schechter S, et al. Synchronous colon carcinomas: Molecular? genetic evidence for multicentricity［J］. Ann Surg Onco, 1996,3:136?143.

［5］Ogino S, Brahmandam M, Kawasaki T, et al. Epigenetic profiling of synchronous colorectal neoplasias by quantitative DNA methylation analysis［J］.Mod Pathol, 2006, 19(8):1083?1090.

［6］Niessen RC, Berends MJ, Wu Y, et al. Identification of mismatch repair gene mutations in young patients with colorectal cancer and in patients with multiple tumours associated with hereditary non?polyposis colorectal cancer［J］. Gut., 2006,55(12):1781?1788.

［7］González?Aguilera JJ, Nejda N, Fernández FJ,et al. Genetic alterations and MSI status in primary, synchronous, and metachronous tumors in a family with hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)［J］. Am J Clin Oncol,2003,26(4):386?391.

［8］张常华, 何裕隆, 詹文华, 等. 结直肠同时性多发癌临床病理特征分析［J］. 中华普通外科杂志, 2006,21(8):549?552.

［9］Park IJ, Yu CS, Kim HC, et al. Metachronous colorectal cancer［J］. Colorectal Dis, 2006,8(4):323?327.

［10］Ballesté B, Bessa X, Pissol V, et al. Detection of metachronous neoplasms in colorectal cancer patients: identification of risk factors［J］. Dis Colon Rectum, 2007, 50(7):971?980.

［11］Gervaz P, Bucher P, Neyroud?Caspar I, et al. Proximal location of colon cancer is a risk factor for development of metachronous colorectal cancer: a population?based study［J］. Dis Colon Rectum,2005,48(2):227?232.

［12］Oya M, Takahashi S, Okuyama T, et al. Synchronous colorectal carcinoma: Clinco?pathological features and prognosis［J］. Jpn J Clin Oncol, 2003,33:38?43.

［13］Kim MS, Park YJ. Detection and treatment of synchronous lesions in colorectal cancer: the clinical implication of perioperative colonoscopy［J］. World J Gastroenterol, 2007,13(30):4108?4111.

［14］Passman MA,Pommier RF,Vetto JT.Synchronous colon primaries have the same prognosis as solitary colon cancers［J］. Dis Colon Rectum,1996,39:329?334.

［15］王玮,周志伟,万德森,等.多原发大肠癌78 例临床分析［J］.癌症,2008,27(5): 505?509.

［16］Easson AM, Cotterchio M, Crosby JA, et al. A population?based study of the extent of surgical resection of potentially curable colon cancer［J］. Ann Surg Oncol, 2002,9(4):380?387.

［17］Chen HS, Sheen Chen SM. Synchronous and "early" metachronous colorectal adenocarcinoma: Analysis of prognosis and current trends［J］. Dis Colon Rectum, 2000, 43:1093?1099.

［18］Wang HZ, Huang XF, Wang Y, et al. Clinical features, diagnosis, treatment and prognosis of multiple primary colorectal carcinoma［J］. World J Gastroenterol, 2004,10 (14):2136?2139.

［19］徐立斌,邵永孚,赵东兵,等.同时性多原发大肠癌的外科治疗及预后因素分析［J］.中华肿瘤杂志,2005,27(7):435?437.