胰岛素样生长因子-I在急性进展性脑梗死中的神经保护作用

                          作者：赵慧卿 宋洪波 张淑艳

        急性进展性脑梗死（acute progressing cerebral infarction，APCI）是指颈动脉、椎动脉系统局部血管的闭塞过程和由此产生的梗死症状，经临床积极干预，导致脑卒中发生的原发病理过程仍继续进展，神经功能缺失逐步或阶梯式于发病后6小时至1周内继续恶化的缺血性脑卒中[1]。一般进展性脑梗死是指发病1周内经病情仍加重的脑卒中，临床根据患者病情进展发生的时间，可分为：早期进展：在发病3天内评估，在意识水平、上下肢运动、眼球运动中任何1中有大于或等于2分的加重，和/或在言语功能中有大于或等于3分的加重。后期进展：在发病第3天到1周内评估，有同上神经系统损害进行性加重。
        胰岛素样生长因子-I (Insulin-like growth factor-I，IGF-I)属于胰岛素样生长因子家族成员，是一种与组织代谢和细胞分化、增殖有关的细胞因子，共由70个氨基酸组成，机体内多种组织器官能合成和分泌IGF-I，但循环中的IGF-I主要由肝脏合成和分泌，并受生长激素的调节，局部组织合成和分泌的IGF-I可能与循环中IGF-I共同对局部靶组织起作用[2]。IGF-I具有促进生长发育、促进物质代谢、降低血糖及促进细胞分裂增生的作用。在中枢神经系统中存在IGF-I及其受体参与多种神经递质的调节及神经元的生长、分化。Mackay等[3]用对暂时性脑缺血大鼠侧脑室内分别注入IGF-I、IGF-II、IGFBP- LI（IGFBP配体抑制剂）和小分子NBI-31772（将IGFs竞争性从IGFBPs上置换出来），用药后较对照组可分别减少梗死面积37.1%(P＜0.01)、38%(P＜0.01)、40%(P＜0.01)、和40%(P＜0.01)，并减轻脑水肿，即使缺血后3h应用仍有效。这表明IGF-I、IGF-II、IGFBP-LI对实验性脑缺血具有神经保护作用。Schabitz等[4]用Wistar大鼠制备脑缺血模型，侧脑室内给予IGF-I 33.33μg/d用药3d，和IGF-I 200μg/d用药7d，其余为对照组，用MRI灌注成像在脑缺血后每日连续测梗死体积，结果治疗组梗死体积明显小于对照组，脑血流量较对照组也显著增加，表明缺血后用IGF-I连续治疗能达到长期的脑保护作用。
        急性脑梗死患者脑组织坏死，血管壁损伤，血脑屏障通透性增加，体内的IGF-I发生了再分布，外周血中的IGF-I可通过血?浦聊阅冢?允芾凵窬?赴?鸨；ぷ饔肹5]。这可能与外周血中IGF-I浓度降低和脑脊液中IGF-I浓度增高有关。其中外周血中IGF-I降低的具体机制不明，可能有多种因素参与。正常情况下，生长激素（GH）通过肝脏生长激素受体促进肝脏IGF-I基因的表达，从而促进IGF-I的合成和释放。血清中IGF-I的浓度和血清中GH的水平在24h内大致平行。有人认为可能与由于下丘脑-垂体-腺轴的破坏或紊乱导致生长激素水平下降有关，近几年的研究表明，脑损伤可引起内分泌系统的显著异常，脑卒中后机体对GH的需要量增加，组织内的分布改变，代谢清除率的增加，均可影响血清中IGF-I水平。
        关于IGF-I神经保护的作用机制尚不清楚，可能与下列机制有关：①缺血缺氧脑损伤神经元死亡的主要方式是迟发性细胞死亡，即出现凋亡，而IGF-I可以预防NO和NMDA受体介导的脑毒性作用，减少皮层细胞的凋亡数。从中风倾向的自发性高血压鼠（SHRSP）提取的皮质神经元，经给予NO和NMDA介导的神经毒性因子后，产生迟发性神经元死亡，IGF-I可以明显减少这种死亡，而且较NO和NMDA拮抗剂更强，缺血前1h给予IGF-I可显著减少SHRSP 脑缺血再灌注后的海马神经元凋亡。② IGF-I 与IGF-I受体结合发挥生物效应，IGF-I在缺血的表达增加与IGF-I受体结合，激活PI3激酶和MAP激酶，将有丝分裂和代谢信号传递到细胞内，促进神经元和神经轴突生长，具有信使作用。③ IGF-I可对抗脑缺血后的兴奋性氨基酸毒性作用。IGF-I能防止谷氨酸脱羧酶的失活，保护神经元细胞免受谷氨酸所导致的神经毒性及继发性细胞内钙超载，降低缺血神经元的代谢率和氧消耗。④IGF-I减少HI脑损伤神经元死亡是有选择性的，如IGF-I可以保护基底核的胆碱能和一些γ氨基丁酸能神经元。⑤IGFBP（胰岛素样生长因子结合蛋白）2，3mRNA的表达在受累脑组织处与IGF-I同时出现，提示IGF-I通过IGFBP发挥作用，IGFBPs与IGF-I结合成为IGF-I的“储存库”，延缓了其半衰期，IGFBPs作为IGF-I的转运蛋白，控制着IGF-I透过血脑屏障，另外IGFBPs可以直接作用于受体，调节IGF-I效应。
        虽然，目前IGF-I的神经保护作用已被众多实验证实，但是其表达环节及影响因素还未完全清楚。目前的临床研究还限于测定脑缺血病人IGF-I的临床意义，为预测缺血性脑血管病发生，评价预后提供了一定的价值。IGF-I作为一种潜在的神经保护因子在动物模型研究中取得一定的成绩，但目前还未见其应用于脑缺血病人的临床研究。对于人体这一复杂有机体，IGF-I在脑缺血应用的时机，给药途径及持续时间、剂量以及对神经系统保护程度如何，有无副反应等问题还有待于进一步探讨。
参 考 文 献
[1] 李进章.对进展性卒中的几点意见[J].实用神经疾病杂志，2006，9（2）：1-2.
[2] Folli F，Ghidella S，Bonfanti L，et al. The early intracellular signaling pathway for insulin/insulin-like growth factor receptor family in the mammalian central nervous. Molecular Neurobiology，1998，13(2): 155-183.
[3] Mackay KB，Loddick SA, et al. Neuroprotective effects of insulin-like growth factor-binding protein ligand inhibit- tors in vitro and vivo[J]. J Cereb Blood flow Metab, 2003；23(10): 1160-7.
[4] Schabitz WR, Hoffman TT, Heiland S, et al. Deiayed neuroprotective effect of insulin-like growth factor-I after experimental transient focal cerebral ischem ia monitored with MRI[J]. Stroke, 2001；32: 1226.
[5] Wojnar MM，Fan J，Frost AM，et al. Altemation of the insulin-like growth factor system in trauma pations. Am J Physiol，2000；268: 970-977