国家科技进步二等奖药物生血宁片药效与安全再评价

【摘要】生血宁片源自蚕砂提取物，主要成分为铁叶绿酸钠，临床治疗缺铁性贫血疗效确切，总有效率达91.43%。上市10年来的进一步研究显示能在分子与基因水平改善铁代谢，提高血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度；降低总铁结合力、转铁蛋白、血清可溶性转铁蛋白受体；降低铁代谢相关基因DMT-1、IREG1、Hephaestin表达，使之恢复正常；无生殖毒性、对孕妇、低体重儿、早产儿、老年患者等各年龄组的缺铁性贫血有效；对肾性贫血、肿瘤化疗相关性贫血、手术后贫血、失血性贫血有治疗作用。服用安全。
【关键词】缺铁性贫血 蚕砂提取物  铁叶绿酸钠  生血宁片
        生血宁片系在中医药理论指导下，利用我国丰富的蚕砂资源，通过现代制药工程，从蚕砂中提取治疗缺铁性贫血的有效部位——蚕砂提取物，制成中药新药生血宁片。其结构与血红素极为相似，生物利用度高。对治疗缺铁性贫血疗效显著，且无明显毒副反应[1～3]。本项目获2001年度浙江省中医药科技进步一等奖；2002年度浙江省科技进步二等奖；2004年度国家科技进步二等奖。
        现代医学治疗缺铁性贫血的药物主要是无机铁和有机铁。70年代无机铁一统市场；70年代后期有机铁逐渐取代无机铁；90年代生物铁（天然卟啉类化合物及类似物，又称血红素铁或卟啉铁）从有机铁中脱颖而出，成为第三代治疗缺铁性贫血药物。卟啉铁具有很高的生物利用率，富含营养、口感良好，很少或没有毒副反应。
        缺铁性贫血时，铁代谢相关基因及蛋白表达改变以求恢复铁平衡，DMT-1、Dcytb、IREG1、Hephaestin、转铁蛋白、转铁蛋白受体基因表达增加，相应蛋白增多，而铁蛋白则下降[4]。研究显示Dcytb将肠腔内三价铁还原成二价铁,再由DMT-1将二价铁由肠腔转运入绒毛膜上皮细胞内,细胞内二价铁由于Hephaestin的作用成为三价铁,后者经IREG1介导由上皮细胞释出进入血液循环,完成整个铁吸收过程。Fe3+尚可通过自己独有的IMP途径进入十二指肠细胞，不必一定要还原成Fe2+后才能被十二指肠吸收。血红素铁的吸收形式与非血红素铁的吸收形式不同，它以内吞小体形式在十二指肠及小肠上段直接进入肠粘膜细胞，在细胞内血红素加氧酶的作用下分离出铁离子而被机体利用，吸收不受膳食种类影响，无胃肠道刺激，是目前最好的铁源。
        生血宁促进造血及治疗缺铁性贫血效果明显。研究初期的动物药理学实验及临床研究显示能提高红细胞计数、血红蛋白、红细胞比积、红细胞平均体积、红细胞平均血红蛋白量、红细胞平均血红蛋白浓度、对白细胞系及血小板系也有一定作用[5～7]。随后，红桃K集团股份有限公司按国家中药Ⅱ类新药要求进行制备工艺、药学、药理学和安全性等临床前实验工作，及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究验证，显示生血宁片治疗435例成人、儿童缺铁性贫血(气血两虚证)病例，总有效率达91.43%，疗效明显优于硫酸亚铁、琥珀酸亚铁，无明显毒副反应，各项安全性检测指标无异常变化[8～11]。2000年11月国家药品监督管理局批准浙江省中医药研究院、红桃K集团股份有限公司新药证书：生血宁片（证书编号Z20000081，国药试字Z20000002）。武汉联合药业有限责任公司于2001年5月试生产。2003年7月国家食品药品监督管理局批准正式生产：生血宁片（国药准字Z20030088）。
        生血宁片上市后二年的试生产期间，柯有甫进行了动物及临床随机双盲研究，进一步从分子、基因水平阐明生血宁治疗缺铁性贫血的作用机理[12]。100例贫血患者临床随机双盲研究显示生血宁能改善铁代谢，提高血清铁（Fe）、血清铁蛋白（SF）、转铁蛋白饱和度（TS）；降低总铁结合力（TIBC）、转铁蛋白（Tf）、血清可溶性转铁蛋白受体（sTfR）；治疗缺铁性贫血总疗效有效率为92%、显效率为82%、痊愈率62%；治疗气血两虚证中医证候疗效有效率为96%、显效率为76%[13～15]。失血性贫血大鼠动物试验显示生血宁改善贫血指标明显，尚显示出升高白细胞及血小板的作用[16]；贫血大鼠铁代谢相关基因DMT-1、IREG1、Hephaestin表达增加，生血宁治疗后恢复正常，说明生血宁在基因水平能改善铁代谢[17]。
        2004年“蚕砂提取物研制中药Ⅱ类新药生血宁片”获得国家科学技术进步奖二等奖。科技部国家科技奖励工作办公室提供的评语：“该项目在中医药理论的指导下，结合现代医学观点，从分子和基因水平阐明了生血宁片治疗缺铁性贫血的作用机制。利用我国丰富的蚕砂资源，通过现代制药工程，创造性地从蚕砂中提取出铁叶绿酸钠，并以此为原料研制成功治疗缺铁性贫血的中药新药生血宁片。经临床试验，该药总有效率达91.43%，对患者红细胞系的全部指标都有明显作用，对白细胞系及血小板系也有一定作用。且无明显毒副反应，易为广大病人接受。该项目不仅在治疗贫血方面有显著的社会效益和经济效益，而且为我国蚕业资源的综合利用拓展了内涵。”
        生血宁片上市后进行的三段生殖毒性试验，证明生血宁对妊娠母体及胎仔无毒性。山东中医药大学与武汉联合药业有限责任公司进行了：一般生殖毒性试验（Ⅰ段）在交配前给药，目的是评价生殖细胞接触新药后对受胎能力、生殖系统及子代有无不良影响；致畸敏感期毒性试验（Ⅱ段）在器官发生期给药，旨在揭示新药可能存在的胚胎毒性和致畸性；围产期毒性试验（Ⅲ段）在围产期和哺乳期给药，以提供新药对胎仔出生后生长发育影响的资料。结果显示生血宁无明显一般生殖毒性作用，无明显致畸敏感期毒性作用，无明显围产期毒性作用，对孕鼠及仔鼠无影响，显示了较好的安全性，生血宁为妊娠缺铁性贫血提供了一种新的治疗选择[18－21]。
        生血宁片Ⅳ期临床研究显示：生血宁片是治疗各年龄组尤其是青少年和孕妇缺铁性贫血的有效和安全的药物。在Ⅱ、Ⅲ期临床研究的基础上，扩大受试者范围,增加少年、老年、孕妇及术后的缺铁性贫血病人,进一步观察生血宁片的疗效和不良反应。将982例确诊为缺铁性贫血的病人分为成年组254例、老年组205例、孕妇组151例、术后组130例、少年组70例、儿童组181例，各组病人均口服生血宁片0.5g,tid,疗程为4周。